戴勝教授：新輔助短程放療序貫恩沃利單抗聯合CAPEOX能夠給MSS局部晚期直腸癌帶來革命性的pCR結果

摘要

自從免疫治療被批準用于晚期錯配修復缺失（dMMR）/高度微衛星不穩定（MSI-H）的實體瘤治療之后。免疫治療就從晚期后線治療到早期的新輔助治療均展現了出色的療效。然而，大多數直腸癌患者為微衛星穩定性（MSS），對于免疫治療無應答。這就導致MSS型局部晚期直腸癌的新輔助治療一直采取的是傳統的治療手段，療效乏善可陳。為了破解這個困境，浙江大學邵逸夫醫院戴勝教授團隊開展了針對MSS型局部晚期直腸癌的PRECAM研究，旨在明確短程放療序貫恩沃利單抗聯合CAPEOX的新輔助治療方案的療效。該研究全文近期正式發表于《International journal of surgery》（IF 12.5）雜志。在此，我們特邀請戴勝教授針對該研究進行解讀，希望能夠給各位同道帶來啟發和借鑒。

戴勝教授采訪視頻

MSS/pMMR局部晚期直腸癌的新輔助治療挑戰重重

戴勝 教授

如今，局部晚期直腸癌的主要治療模式包括：長程同步放化療（CRT）或短程放療（SRT）序貫全直腸系統膜切除術（TME）。隨著新藥的不斷研發，局部晚期直腸癌的治療格局發生了改變，出現了同步放化療序貫免疫、誘導化療、鞏固治療等新模式。截至目前，對于局部晚期直腸癌新輔助治療最大的挑戰是單純的新輔助同步放化療給局部晚期直腸癌患者所帶來的病理完全緩解率（pCR）和客觀緩解率（ORR）仍差強人意。其中，該治療模式所帶給患者的pCR僅有20%左右，這意味著80%的患者通過單純的新輔助同步放化療治療之后，仍存在腫瘤殘留，這給患者的預后和生存帶來了不利的影響。因為在既往的研究就進行過達到pCR患者和未達到pCR患者的遠期總生存（OS）的比較，發現兩者存在著差異。因此，如何通過不同治療手段的組合，以提升局部晚期直腸癌患者治療應答率成為大家關注的話題。

除此之外，局部晚期直腸癌新輔助治療的挑戰，還包括：其一，由于新輔助的放療、化療對于患者術后的功能仍然會有一定的影響，因此，如何能讓更多的局部晚期直腸癌患者免于手術，從而達到保肛的目的，亦是目前的治療挑戰之一；其二對于高度微衛星不穩定（MSI-H）的直腸癌，單用免疫檢查點抑制劑可以讓患者獲得不錯的療效，然而，90%以上的直腸癌患者均為微衛星穩定型（MSS）直腸癌。MSS型直腸癌難以從免疫單藥治療中獲益，因此，通常被稱為“冷腫瘤“。如何提升此類患者的新輔助免疫治療療效，亦是臨床治療的一個巨大挑戰。

短程放療序貫后續治療更具性價比

戴勝 教授

在直腸癌的新輔助放化療中，有長程和短程兩種放療模式。相比標準的長程同步放化療，短程放療序貫化療的優勢主要包括：其一，短程放療治療周期較短。短程放療采取的是每天進行1次5Gy的照射，共5次。短周期極大的提升了患者治療的便利性，也減輕了患者的心理負擔；其二，短程放療序貫化療的局部并發癥相比標準長程同步放化療更少；其三，短程放療給患者帶來的經濟負擔也更輕。

短程放化療聯合免疫更能給局部晚期直腸癌帶來pCR提升

戴勝 教授

我們在進行PRECAM研究設計時，也參考了國內外專家學者的臨床研究，例如：STELLAR研究、TORCH研究等。總體而言，在研的新輔助免疫聯合治療的治療模式，一共有兩大類：一類是長程同步放化療聯合免疫，另一類是短程放化療聯合免疫。從現有的研究結果中可以看到，似乎短程放化療聯合免疫能夠給局部晚期直腸癌患者帶來更高的pCR。因此，在PRECAM研究中，我們采取了短程放化療聯合免疫治療。彼時，恰逢恩沃利單抗上市，所以，我們發起了短程放化療聯合恩沃利單抗用于局部晚期直腸癌新輔助治療的臨床研究。從PRECAM研究結果可知，短程放化療聯合恩沃利單抗能夠給局部晚期直腸癌患者帶來不錯的療效，并且，未給患者帶來嚴重的毒副反應。

短程放化療聯合恩沃利單抗可以給MSS局部晚期直腸癌帶來更高器官保留率

戴勝 教授

根據PRECAM研究初步結果可知，短程放化療聯合恩沃利單抗給MSS局部晚期直腸癌患者帶來了高達62.5%的pCR，即32例入組的患者中，有20例患者達到了pCR。這意味著，對于MSS局部晚期直腸癌可以通過新輔助短程放化療聯合免疫治療達到更高的pCR，以實現更高的器官保留率，從而獲得更高的生活質量。高器官保留率和高生活質量是局部晚期直腸癌，或者說低位直腸癌治療努力的方向。

MSS型局部晚期直腸癌的新輔助治療研究方興未艾，期待進行更多探索

戴勝 教授

MSS型局部晚期直腸癌，或者說低位直腸癌未來治療的發展方向，主要包括：其一，在保留功能的前提下，盡量追求更高的pCR，甚至是免手術、保器官的比例，從而獲得更長的生存時間；其二，希望能夠有更多的新藥，納入MSS型局部晚期直腸癌的新輔助治療探索之中，如此有利于發現更優的治療模式，實現更為個性化的新輔助治療；其三，希望能夠有更多的多中心的隨機對照研究，證實MSS型局部晚期直腸癌患者可以從短程放化療聯合免疫的新輔助治療中獲益。如今，在PRECAM研究結果揭曉之后，我們團隊也進行了多中心的臨床研究，目前該研究的初步結果令人鼓舞；其四，希望能夠開展更多的機制性研究，幫助發掘MSS型局部晚期直腸癌免疫治療的生物標志物和靶點，這有利于幫助我們篩選優勢治療人群，從而為患者追求更大程度的獲益。

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點