Nature子刊：出人意料！Tau蛋白竟能減輕神經(jīng)元損傷，保護(hù)大腦

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撰文 | 宋文法

Tau蛋白病（Tauopathies），是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是過(guò)度磷酸化Tau蛋白的異常積累，包括阿爾茨海默病等。在Tau蛋白病中，活性氧（ROS）也會(huì)異常升高，而較高的ROS會(huì)氧化脂質(zhì)等分子，使其變得有害。由于神經(jīng)元極其容易受到高ROS的影響，所以大腦已經(jīng)進(jìn)化出多種對(duì)抗ROS的機(jī)制。

一直以來(lái)，主流觀點(diǎn)認(rèn)為，Tau蛋白與阿爾茨海默病等多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，而新研究顯示，Tau蛋白也在大腦中發(fā)揮積極作用。

近日，美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員在" Nature Neuroscience "期刊上發(fā)表了一篇題為" Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress "的研究論文。

研究顯示，Tau蛋白具有神經(jīng)保護(hù)作用，是神經(jīng)膠質(zhì)脂質(zhì)滴形成和保護(hù)神經(jīng)元免受ROS侵害所必需的，可以減輕過(guò)量ROS造成的神經(jīng)元損傷，從而保護(hù)大腦。

ROS是體內(nèi)各種細(xì)胞功能的天然副產(chǎn)物，雖然低水平的ROS是有益的，但過(guò)量的ROS對(duì)細(xì)胞有害，會(huì)氧化脂質(zhì)等分子，導(dǎo)致脂質(zhì)和有毒過(guò)氧化脂質(zhì)（LPO）產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。神經(jīng)元特別容易受到氧化應(yīng)激的影響，如果LPO水平得不到嚴(yán)格控制，神經(jīng)元就會(huì)遭到破壞。

早在2015年，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元會(huì)將這些有毒的LPO轉(zhuǎn)移到神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞將它們隔離成脂滴（LD），以進(jìn)行儲(chǔ)存和分解代謝。這一過(guò)程有效地去除和中和了這些有毒LPO。然而，尚不清楚Tau蛋白在脂滴形成中的作用。

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Tau在果蠅的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)積累時(shí)，會(huì)破壞ROS誘導(dǎo)的脂滴，使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)ROS敏感。

Tau過(guò)度表達(dá)會(huì)破壞脂滴形成

此外，在果蠅體內(nèi)，內(nèi)源性Tau是神經(jīng)膠質(zhì)脂滴形成和保護(hù)神經(jīng)元免受過(guò)氧化脂質(zhì)侵害所必需的。同樣，內(nèi)源性Tau也是大鼠和人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中脂滴形成和過(guò)氧化脂質(zhì)分解所必需的。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Tau是維持健康和長(zhǎng)壽所必需的，當(dāng)果蠅Tau缺失或存在缺陷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致ROS誘導(dǎo)的脂滴形成數(shù)量減少，造成有毒的過(guò)氧化脂質(zhì)積累，并導(dǎo)致果蠅的運(yùn)動(dòng)能力下降，且壽命縮短。然而，可以通過(guò)補(bǔ)充抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸酰胺來(lái)挽救。

Tau缺失會(huì)損害健康和長(zhǎng)壽

以上結(jié)果表明，Tau是一種劑量依賴性的神經(jīng)膠質(zhì)脂滴調(diào)節(jié)劑，過(guò)多或過(guò)少都是有害的。

機(jī)制上，Tau與微管相互作用，作為微管相關(guān)蛋白的功能促進(jìn)了脂滴從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出芽，而Tau缺失會(huì)以劑量依賴性方式導(dǎo)致脂滴無(wú)法成功出芽，因此，Tau是脂滴成熟所必需的。

Tau是脂滴正確出芽所必需的

研究人員表示，突變的Tau除了導(dǎo)致蛋白質(zhì)積聚成疾病的典型特征外，還可能導(dǎo)致神經(jīng)元無(wú)法抵抗氧化應(yīng)激，表明Tau具有對(duì)抗ROS相關(guān)毒性的新的神經(jīng)保護(hù)作用。

與以往的觀點(diǎn)相反，這項(xiàng)研究表明，Tau在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中也扮演著“正派”角色，它有助于脂滴形成，減少氧化應(yīng)激，從而保護(hù)大腦。

總之，結(jié)果表明，Tau是脂滴形成和防止神經(jīng)元ROS所必需的，也是健康衰老所必需的，Tau的缺失或缺陷會(huì)損害健康，揭示了Tau令人驚訝的神經(jīng)保護(hù)新作用，為減緩、逆轉(zhuǎn)和治療神經(jīng)退行性疾病的潛在新策略打開(kāi)了大門。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41593-024-01740-1

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)