韓冰教授：再障治療的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與新一代 TPO-RA 的突破

再生障礙性貧血，一種嚴(yán)重威脅患者生命健康的骨髓造血衰竭綜合征，時(shí)刻牽動(dòng)著無(wú)數(shù)人的心。為了深入了解這一疾病，我們有幸邀請(qǐng)到了北京協(xié)和醫(yī)院的韓冰教授。韓冰教授在再生障礙性貧血領(lǐng)域有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和卓越的學(xué)術(shù)成就，她的研究成果為患者帶來(lái)了新的希望。

在本次采訪中，韓冰教授將為我們分享再障疾病的現(xiàn)狀、診療策略以及 TPO-RA 為患者帶來(lái)的獲益。她詳細(xì)解讀了再障的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法，并結(jié)合臨床案例，為我們展示最新的治療進(jìn)展和成果。讓我們一起跟隨韓冰教授的腳步，探索再障疾病的奧秘，為患者的健康保駕護(hù)航。

Q1:再生障礙性貧血作為一類骨髓造血衰竭綜合征，嚴(yán)重情況下可危及患者生命。能否請(qǐng)您分享一下目前我國(guó)再障疾病現(xiàn)狀？這類患者的生存情況如何？

再生障礙性貧血作為一類骨髓造血衰竭綜合征，在我國(guó)是一種較為常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病率相對(duì)較高。此疾病依照嚴(yán)重程度可分為重型與非重型。在重型之中，又存在極其嚴(yán)重的類型，這類患者通常因嚴(yán)重貧血、白細(xì)胞顯著減少、血小板大幅降低，進(jìn)而引發(fā)嚴(yán)重的出血及感染等可危及生命的并發(fā)癥。倘若未經(jīng)治療，眾多患者的自然生存期極為短暫，病人大多死于上述嚴(yán)重的并發(fā)癥。即便為非重型再生障礙性貧血，倘若未接受恰當(dāng)治療，部分患者也會(huì)轉(zhuǎn)化為重型。疾病本身亦會(huì)致使輸血依賴，使得患者長(zhǎng)期依賴住院治療，極大地影響了患者的生活質(zhì)量，甚至造成死亡。

正因如此，于我國(guó)而言，不論是大病醫(yī)療保險(xiǎn)，還是商業(yè)保險(xiǎn)，均將再生障礙性貧血列為重大疾病，這也充分表明了該疾病的嚴(yán)重程度。盡管在再生障礙性貧血的治療領(lǐng)域已取得顯著進(jìn)步，但目前仍存在諸多未被滿足的需求，眾多患者即便歷經(jīng)現(xiàn)有的治療手段，依舊無(wú)法獲得良好的改善，仍存在極大的有待提升空間。

Q2:再障發(fā)病機(jī)制頗為復(fù)雜，當(dāng)下認(rèn)為系由造血干祖細(xì)胞、造血微環(huán)境、免疫因素三者相互作用，最終致使骨髓造血衰竭，進(jìn)而引發(fā)全血細(xì)胞減少。煩請(qǐng)您結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，談?wù)勗僬系脑\療還面臨何種挑戰(zhàn)與困境？

再生障礙性貧血?dú)v經(jīng)多年研究，目前其發(fā)病機(jī)制聚焦于三大學(xué)說(shuō)，分別為：種子學(xué)說(shuō)、土壤學(xué)說(shuō)和蟲(chóng)子學(xué)說(shuō)，此乃一種形象化的表述。

種子學(xué)說(shuō)意指造血干細(xì)胞自身存在異常，如先天性再障，往往便存在此類問(wèn)題。土壤學(xué)說(shuō)認(rèn)為是再障患者的骨髓微環(huán)境產(chǎn)生了狀況，在改善微環(huán)境方面，我們過(guò)往的細(xì)胞因子，以及當(dāng)下的 TPO 受體激動(dòng)劑均有顯著作為。

另外一種極為重要的機(jī)制即為免疫學(xué)說(shuō)，也稱蟲(chóng)子學(xué)說(shuō)，即造血干細(xì)胞遭受了免疫攻擊從而導(dǎo)致衰竭。針對(duì)免疫異常，我們現(xiàn)今所使用的藥物為免疫制劑，常用的有環(huán)胞素、ATG。故而通常而言，對(duì)于一位存在治療指征的再生障礙性貧血患者，我們采取的是多維度的綜合治療，涵蓋針對(duì)其免疫機(jī)制的免疫制劑，加之針對(duì)土壤和造血微環(huán)境的 TPO 受體激動(dòng)劑，還有對(duì)于遺傳性骨髓衰竭的病人，我們會(huì)施行造血干細(xì)胞移植，重新優(yōu)化其微環(huán)境和種子。所以綜合的治療方能為患者帶來(lái)更大的獲益。然而即便歷經(jīng)如此出色的治療，依舊有部分患者存在療效欠佳的情形。這或許是由于患者存在多重發(fā)病機(jī)制，抑或是對(duì)現(xiàn)有的治療產(chǎn)生了耐藥等狀況，所以就目前來(lái)看，我們?nèi)栽谔綄じ鼮閺V泛且全面的治療方式。

Q3:隨著對(duì)再障發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)持續(xù)深化以及診療手段的日益多樣化，再障診療觀念亦逐步發(fā)生轉(zhuǎn)變。您作為該領(lǐng)域的深入研究者，可否分享一下當(dāng)下的治療策略以及您的診療心得與體會(huì)？

在長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的時(shí)間里，我們對(duì)于再障的治療取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。在 50 年代，再障基本屬于絕癥，確診之后，病人大多最終走向死亡。伴隨環(huán)胞素和 ATG 的廣泛應(yīng)用，再障的治療躍上了一個(gè)新層級(jí)，有效率從 25%提升至 70%。同期，我們的造血干細(xì)胞移植亦取得了巨大進(jìn)步，移植技術(shù)的進(jìn)步為眾多患者帶來(lái)了治愈的契機(jī)，然而仍有20% - 30%的患者對(duì)這些治療手段無(wú)效。故而自 2020 年以來(lái)，我國(guó) TPO 受體激動(dòng)劑得以廣泛運(yùn)用，如今我們的治療再次邁上了一個(gè)嶄新的臺(tái)階。

TPO 受體激動(dòng)劑，以泊帕類藥物為代表，或許會(huì)使我們的患者產(chǎn)生進(jìn)一步的良好反應(yīng)。眾多大規(guī)模臨床研究表明，在初治病人以及難治復(fù)發(fā)病人中，使用TPO 受體激動(dòng)劑能夠?yàn)榛颊邘?lái)極佳的療效。擁有此藥物之后，再障不論是治療的有效率還是并發(fā)癥的發(fā)生率等，均有了顯著的改善。在這一方面，我們中心也開(kāi)展了諸多相關(guān)的臨床試驗(yàn)，探索了在免疫制劑治療過(guò)程中加入 TPO 受體激動(dòng)劑后療效的改善情況，確實(shí)證實(shí)了與國(guó)外的數(shù)據(jù)一致，能夠很好地提升患者的療效。同時(shí)，我們也通過(guò)合理的減量、合理的維持，降低患者復(fù)發(fā)的幾率。

Q4:多數(shù)的再障患者病程漫長(zhǎng)，接受藥物治療的患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期的維持治療以及隨訪管理，煩請(qǐng)您介紹一下再障的長(zhǎng)期隨訪策略？

再障是一種極為長(zhǎng)期的疾病，緣何如此呢？這與患者的體質(zhì)相關(guān)，部分患者可能具有免疫激活的體質(zhì)。此類體質(zhì)的患者即便經(jīng)過(guò)藥物的調(diào)整，在一定時(shí)期內(nèi)或許會(huì)有所改善，然而伴隨藥物的減量或者停藥，這些患者仍會(huì)回歸初始狀態(tài)，這便會(huì)致使患者疾病復(fù)發(fā)，所以對(duì)于再生障礙性貧血的管理至關(guān)重要，并非我們完成幾個(gè)月的治療，該病人就能毫無(wú)后顧之憂。

我們眾多的病人在藥物減量和停藥的過(guò)程中出現(xiàn)病情反復(fù)的狀況，因此我們會(huì)建議患者定期前往門診治療，進(jìn)行規(guī)律的減量和停藥。

同時(shí)，并非所有患者均需終身用藥，只要進(jìn)行合理的隨訪，采用合理的減量方式，許多病人依然能夠?qū)崿F(xiàn)停藥。即便復(fù)發(fā)，當(dāng)我們?cè)俅螢槠溆盟帟r(shí)，多數(shù)患者亦能獲得較好的療效，所以說(shuō)再生障礙性貧血是一種慢性疾病，其療程并非短短幾天、幾個(gè)月這般簡(jiǎn)單，可能會(huì)持續(xù)數(shù)年甚至長(zhǎng)達(dá)十幾年。故而對(duì)于再生障礙性貧血的患者，要樹(shù)立一種持久戰(zhàn)的觀念，當(dāng)然，這場(chǎng)持久戰(zhàn)并非真正意義上的激烈戰(zhàn)斗，實(shí)則還是較為溫和的，許多病人能夠如同正常人一樣生活。只要能夠合理用藥，病人完全能夠?qū)崿F(xiàn)生活正常化。

Q5:目前對(duì)于再障的治療主要為造血干細(xì)胞移植與藥物治療，移植乃是徹底治愈再障的有效手段，但亦存在一定局限性。那么究竟應(yīng)選擇移植還是藥物治療，在臨床管理過(guò)程中是如何考量的呢？

有關(guān)移植和免疫治療的爭(zhēng)議在業(yè)內(nèi)已存在許久，原因在于兩種技術(shù)均各有利弊。就造血干細(xì)胞移植而言，以中國(guó)為代表的移植團(tuán)隊(duì)近年來(lái)在國(guó)際上屢次發(fā)聲，因?yàn)槲覀兂掷m(xù)探索了一些高難度的移植，例如半相合移植、非血緣移植等，均取得了眾多成果。同時(shí)在年齡較大的患者中亦進(jìn)行了諸多嘗試，所以在移植方面我們的確取得了顯著進(jìn)步。

然而移植的局限性在于移植相關(guān)的并發(fā)癥。就目前情況而言，對(duì)于年齡較大的患者，特別是40 歲乃至 50 歲以上的患者，移植通常不作為首選。移植的另一局限在于供者，倘若供者并非同胞全相合供者，而只有半相合或者無(wú)關(guān)供者，此類患者通常只有在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心才會(huì)選擇移植這種方式。

大多數(shù)常規(guī)治療仍以免疫制劑治療為主，免疫制劑治療的優(yōu)勢(shì)在于風(fēng)險(xiǎn)較小，但其也存在一些問(wèn)題，例如完全緩解（CR）率低，且存在復(fù)發(fā)和演變的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)對(duì)于年齡較大的患者，尤其是 40 歲以上的患者，采用免疫治療，相對(duì)而言風(fēng)險(xiǎn)較小，治療相關(guān)并發(fā)癥低，許多病人亦能獲取極佳的療效。所以我們一般對(duì)于年齡較大、無(wú)合適供者的患者，可采用一線的免疫制劑加上 TPO 受體激動(dòng)劑的治療。

值得注意的是，對(duì)于急重型再障的年輕患者，此類病人往往死亡率頗高，若具備條件，可進(jìn)行造血干細(xì)胞的移植，但這些必須在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心施行。并非所有的中心均能夠開(kāi)展此類高難度的治療，常規(guī)的免疫制劑治療在多數(shù)情況下均能夠收獲良好的療效。

Q6:TPO-RA 是過(guò)去 30 年來(lái)再障免疫抑制治療的重大突破，改變了再障的治療格局，請(qǐng)談?wù)勑乱淮?TPO-RA 為再障患者帶來(lái)的獲益？

在 2012 年，美國(guó)率先運(yùn)用艾曲泊帕治療難治的再障患者，取得了 40%多的療效。隨后在 2017 年又開(kāi)展了一個(gè)單臂研究，使用 IST 加上 TPO 受體激動(dòng)劑艾曲柏帕取得了極為出色的療效，自此開(kāi)啟了 TPO 受體激動(dòng)劑治療再障的時(shí)代。

隨后新一代的 TPO 受體激動(dòng)劑不斷涌現(xiàn)，當(dāng)下包括我國(guó)國(guó)產(chǎn)的海曲泊帕，還有機(jī)制較為新穎的阿伐曲泊帕、羅米司亭、蘆曲泊帕等等相繼上市。這些新型藥物亦展現(xiàn)出了極為出色的療效。

以阿伐曲泊帕為例，其雖在作用位點(diǎn)上與艾曲泊帕相似，但在體外研究中發(fā)現(xiàn)其對(duì)造血干細(xì)胞的刺激作用更強(qiáng)。在臨床試驗(yàn)當(dāng)中，以我們團(tuán)隊(duì)為代表的眾多中心均發(fā)表了相應(yīng)文章，在艾曲泊帕難治或不耐受的患者中，使用阿伐曲泊帕亦能獲取不錯(cuò)的療效，同時(shí)在一些 IST 難治的患者中使用阿伐曲泊帕也能夠獲得與艾曲泊帕相近或者更優(yōu)的療效。

同時(shí)阿伐曲泊帕的不良反應(yīng)亦相對(duì)較小，肝腎毒性低，患者耐受性良好，藥物的相互作用少。所以這些新型的 TPO 受體激動(dòng)劑的出現(xiàn)為患者帶來(lái)了更多的機(jī)遇。另外，不同的 TPO 受體激動(dòng)劑之間的轉(zhuǎn)化問(wèn)題，近年來(lái)在這方面也有一些研究。無(wú)論是從艾曲泊帕轉(zhuǎn)化成羅米司亭，還是從艾曲泊帕轉(zhuǎn)化成阿伐曲泊帕，目前均有一些數(shù)據(jù)研究，我們也發(fā)現(xiàn)部分患者在一種 TPO 受體激動(dòng)劑無(wú)效的情況下轉(zhuǎn)用另一種 TPO 受體激動(dòng)劑，依舊能夠獲得 20% - 30% 的療效。當(dāng)然更多的研究仍在進(jìn)行之中，我們也期待這些結(jié)果能為我們的臨床提供更多的數(shù)據(jù)支撐。

韓冰 教授

博士，教授，博士生導(dǎo)師

北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師

北京協(xié)和醫(yī)院血液科紅細(xì)胞疾病組組長(zhǎng)

國(guó)際IPIG工作組核心成員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)

紅細(xì)胞疾病組 副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì) 罕見(jiàn)病學(xué)組 PNH組長(zhǎng)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)第二屆委員會(huì)

紅細(xì)胞疾病學(xué)術(shù)工作委員會(huì) 副主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)

MDS和MPN工作組第二屆委員會(huì) 副組長(zhǎng)

中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)MDS疾病組 副組長(zhǎng)

北京癌癥防治學(xué)會(huì)紅細(xì)胞專委會(huì) 副主任委員

白求恩精神研究會(huì)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會(huì)

細(xì)胞形態(tài)學(xué)專業(yè)委員會(huì) 副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)

紅細(xì)胞疾病診斷 副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年血液分會(huì) 常委

世界中醫(yī)藥聯(lián)盟 常務(wù)理事

北京罕見(jiàn)病學(xué)會(huì) 委員