循序漸進｜聽呂維富教授談肝癌的全程管理布局

肝癌，這個可怕的疾病，猶如一片陰霾，籠罩著無數患者和他們的家庭。在全球范圍內，超過一半的肝癌患者是中國人，每年約有 32.6 萬人因此失去生命。面對如此嚴峻的形勢，我們迫切需要了解肝癌治療的現狀、發展趨勢以及存在的問題。今天，我們有幸邀請到中國科學技術大學附屬第一醫院的呂維富教授，他將為我們深入剖析肝癌診療的現狀與未來。讓我們一起跟隨呂教授的腳步，探索肝癌治療的奧秘，為患者帶來更多的希望和曙光。

Q1:我國是肝癌大國，全球超過一半的肝癌患者是中國人，我國肝癌發病率約為37/10萬，排第5位；每年約有32.6萬人死于肝癌，死亡率高居第2位。能否請您首先介紹一下目前我國肝癌治療的現狀？

肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要的病理類型，目前我國HCC治療主要是在MDT（多學科討論）模式下的綜合治療，治療策略主要結合患者的狀況在MDT討論下進行選擇。若指征符合，手術是首選的治療方案，可以使患者獲得最佳的預后。

此外，局部治療，例如射頻消融、肝動脈化療栓塞/灌注、體外定向放療也為基礎狀況不理想的患者提供了長期生存的機會。盡管手術和局部治療快速發展，仍有50%～60%的患者需接受系統治療。

小分子靶向藥物索拉非尼開啟了肝癌系統治療的先河，之后，多種靶向、靶免方案陸續獲批應用，極大豐富了肝癌系統治療選擇，自2018年起，我國HCC的系統治療也快速發展，國內多項臨床試驗取得了振奮人心的成果，許多新方案陸續獲批用于臨床。眾多正在進行中的臨床試驗，也為HCC的治療提供了更多潛在藥物，豐富了多模式診療方案選擇。

Q2：近年來，肝癌系統治療領域發生了諸多令人矚目的進展，新的治療方案層出不窮，以您的臨床經驗來看，不同人群在制定系統治療方案時需要做哪些考慮？

近年來，系統治療快速發展，誕生了許多相比索拉非尼有效率更高、不良反應更低的藥物和治療方案，在循證醫學基礎上針對不同人群制定個體化的治療方案是臨床需要面對的重要問題。

盡管靶免治療已廣泛使用，但目前肝癌尚無可靠的預測治療反應的標志物，無法精準引導治療。此外，我國肝癌患者中85%都合并有肝炎，乃至肝硬化，需要分型而治，根據不同的肝功能狀態對患者進行細分，以便更準確的判斷患者預后，制定不同的治療策略。因此，肝癌系統治療方案選擇，需要結合疾病/患者特征、現有循證結論、既往治療藥物及效果、患者意愿、生活質量和醫生的經驗；此外，還應考慮治療的安全性、成本和藥物可及性等進行綜合考量。

Q3：目前指南與診療規范中，無論一線和二線治療，都有多種推薦方案，給臨床提供了多種選擇，您認為肝癌系統治療的臨床實踐中該如何排兵布陣，如何做好全程管理，延長患者生存？

肝癌系統治療的最終目的是為了延長患者生存，提高生活質量。根據目前我國診療規范和指南，一線治療方案分為兩類：一類是大分子聯合免疫方案（A+T方案/雙達方案）；另一類是小分子±免疫方案（雙艾方案/侖伐替尼±免疫等），臨床會根據患者的不同情況進行選擇。

首次治療方案進展后的選擇，目前各項指南共識尚無統一意見，原因在于現有一二線方案循證醫學證據局限于對比索拉非尼或索拉非尼治療失敗后的選擇，而對于新的一線方案耐藥后的治療方案，依然缺乏高級別的臨床循證。究竟是更換靶向藥物，還是更換ICI，或是兩種同時更換，甚至聯合局部治療，這些尚無定論。

因此，盡管國內外規范、指南與共識已對HCC一二線系統治療進行了明確方案推薦，但臨床實踐中仍存在混線使用等問題。然而正因如此，立足藥物目前適應證，在循證醫學基礎上規范治療和探索是HCC患者最終生存獲益的關鍵。而瑞戈非尼作為國內外權威指南推薦的HCC二線標準治療用藥，對VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多個靶點都具有阻斷作用，能夠實現新生血管形成靶點的全覆蓋，從而克服Cross Talk耐藥困境，其療效已得到了多項研究的驗證。

RESORCE研究結果顯示：瑞戈非尼二線治療顯著延長生存期，中位總生存期（OS）達10.6個月，且相較于其他二線治療藥物，瑞戈非尼的HR更低（HR:0.63），顯著降低了死亡風險37%；在全球20個國家和地區進行的REFINE真實世界研究中，一線索拉非尼序貫瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS為13.9個月；一線非索拉非尼序貫瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS高達17.4個月；在所有人群中，亞洲患者的生存獲益更為顯著，mOS達15個月。在其他真實世界研究中，接受瑞戈非尼二線治療的HCC患者，mOS最長可達26個月，整體OS可達39個月。

綜上，多項臨床研究結果為瑞戈非尼應用于晚期肝癌首次方案進展后的治療提供了理論依據。無論前線方案使用情況，含瑞戈非尼方案可泛一線全面承接，改善患者生存預后。

Q4：目前肝癌的治療已進入綜合治療，二線系統治療單藥療效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何聯合才能更好地提升療效？

呂主任有強調：晚期肝癌的綜合治療手段主要包括局部治療、靶向治療和免疫治療，聯合治療主要包括局部聯合靶向、局部治療聯合靶免和靶免聯合。其中，瑞戈非尼可通過改善腫瘤免疫微環境、解除免疫抑制等作用協同增效免疫治療，近年來在多項研究中得到證實，2022年《J Hepatocell Carcinoma》發表的一項廣州醫科大學附屬第二醫院等中國多中心回顧性研究顯示瑞戈非尼聯合信迪力單抗的OS優于單藥瑞戈非尼；2022年《Onco Targets Ther》發表南昌大學第二附屬醫院的真實世界研究顯示瑞戈非尼聯合ICIs研究顯示出良好的療效和可耐受的藥物毒性；2023年《Ann Transl Med》發表的一項國際多中心的回顧性研究結果顯示與單藥瑞戈非尼相比，瑞戈非尼聯合免疫可提高PFS和ORR。

同時，2022年ASCO大會上也報道了多項研究顯示瑞戈非尼聯合ICIs二線治療HCC能夠獲得7.9~11.5個月的mPFS及10.5~16.9個月的mOS。另外，瑞戈非尼可以抑制肝癌TACE術后低氧誘導的血管生成，進一步改善HCC微環境。2022年《J Gastrointest Oncol》發表的首都醫科大學附屬北京友誼醫院一項回顧性研究顯示：一線靶向治療失敗后,給予瑞戈非尼80~160mg/d起始聯合TACE治療，ORR達42.3%，mPFS達8個月，安全性良好。

2023年《Drug Des Devel Ther》發表的一項回顧性研究進一步證實了瑞戈非尼聯合TACE二線治療晚期HCC，與瑞戈非尼單藥相比顯著延長患者OS（11.3 vs. 8.2個月，P=0.034）。一項發表于2022 ASCO大會的中山大學附屬第三醫院單臂研究結果顯示，瑞戈非尼聯合TACE及ICIs的“三聯方案”二線治療HCC，獲得了16.0個月的OS及51%的ORR，彰顯出良好的生存獲益前景。

2023年《J Hepatocell Carcinoma》發表了兩項研究，分別對比瑞戈非尼+TACE+ICIs“三聯方案” 與瑞戈非尼+ICIs或瑞戈非尼+TACE 二線治療晚期HCC的效果，顯著改善生存獲益，研究結果顯示，“三聯方案”在OS（15.0 vs. 7.5m/19.7vs15.2m）、PFS（5.8 vs 2.6m/6.3vs3.8m ）及ORR（34.8% vs. 4.3%/37.1% vs 19.5%）方面的獲益均更顯著。綜上，瑞戈非尼無論聯合免疫和/或局部治療，均能提升療效，延長患者生存獲益。

Q5：請您結合您豐富的臨床經驗，談談肝癌系統治療的前景和展望？

HCC系統治療的最終目的在于提高患者生活質量、延長患者總生存，目前臨床治療仍然存在許多問題需要臨床不斷研究和探索解決方法。

首先，隨著綜合治療手段的不斷增多，系統治療需繼續探索如何與其他治療手段聯合，為患者的治療帶來更多的機會；其次，由于肝癌的高度異質性和多激酶靶點藥物的耐藥性，探索靶向藥物耐藥機制和潛在的治療靶點、新藥研發也至關重要；同時，免疫治療快速發展，但免疫治療抵抗的機制尚不明確，部分研究提出免疫分型、基因特征和某些特定突變可能與治療抵抗相關，未來也需要研究驗證，及探索應用例如免疫雙抗等更具有潛力藥物；另外，如何做好肝癌系統治療的全程管理，探索不同分類人群的最優方案、探索最佳的治療路徑，也是臨床需解決的重要問題，臨床需要在眾多方案中探索和驗證適合中國人群的序貫治療方案，為中國HCC患者的治療提出我們自己的解決方案。

總之，目前系統治療的快速發展，顛覆了既往晚期HCC系統治療的格局。多種有效藥物的產生和應用，極大地延長了患者的生存期。通過對晚期HCC患者系統治療的合理應用，必將為HCC患者的治療帶來更多的獲益。

呂維富 教授

一級主任醫師

教授 博士生導師

博士后指導教師

中國科學技術大學附屬第一醫院

影像科介入科學術主任

國家衛健委綜合介入質控中心委員

腫瘤專家組組長

安徽醫學會放射學分會主任委員

安徽省綜合介入技術質控中心主任

中國醫師協會介入分會常委

腫瘤專委會組長

中國醫院協會影像中心分會常委

多模介入影像組組長

中國白求恩精神研究會介入醫學分會副會長

中國醫師協會放射醫師分會委員

國務院特殊津貼專家

安徽省教科文衛體創新工作室首席專家

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅