免疫缺陷人群為何是新冠病毒感染的“溫床”？

自2019年新冠病毒首次暴發以來，全球已超過7.7億例確診感染和700多萬例死亡[1]，對全球公共衛生造成了深遠的影響。即使目前主要流行突變株JN.1的致病力較既往突變株并未增強[2]，我國3月份新冠病毒感染重癥病例患者數仍然創下近8個月的新高（圖1）[3,4]。作為重型/危重型高危人群——免疫缺陷患者，新冠病毒感染后重癥發生率和病死率都顯著高于普通人群[5]，需社會和醫療系統特別關注和保護。

圖1. 2023年8月-2024年3月全國新冠新增重癥病例趨勢

來源：根據中國疾病預防控制中心發布數據繪制

免疫缺陷人群定義

《新型冠狀病毒感染診療方案（第十版）》[6]指出以下人群均屬于重型/危重型高危人群：

（1）大于65歲，尤其是末全程按種新冠病毒疫苗者；

（2）有心腦血管疾病（含高血壓）慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝臟、腎臟疾病、腫瘤等基礎疾病以及維持性透析患者；

（3）免疫功能缺陷（如艾滋病患者、長期使用皮質類固醇或其他免疫抑制藥物導致免疫功能減退狀態）；

（4）肥胖（體質指數≥30）；

（5）晚期妊娠和圍產期女性；

（6）重度吸煙者。

另外，《免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識(2023.V2版)》[5]更加全面的指出免疫缺陷人群主要包括原發性免疫缺陷病患者、AIDS患者、實體器官移植受者、造血干細胞移植受者、正接受化學治療的惡性腫瘤患者、因風濕免疫性疾病等接受糖皮質激素治療者、正在接受其他免疫抑制劑(如環孢素、環磷酰胺、羥氯喹、甲氨蝶呤)治療者等具有遺傳或獲得性免疫功能受損的群體。

我國免疫缺陷人群數量龐大。2018年接受化學治療的腫瘤患者約為260萬人，預計到2040年，中國將有420萬新發癌癥患者符合化療指征[7]（表1）。類風濕關節炎患者高達500萬人[8]，2016年11月-2017年8月在中國rhEumatoiD關節炎注冊中心（CREDIT）注冊的RA患者的基線人口數據顯示，約40.6%患者曾接受糖皮質激素治療[9]。接受免疫抑制劑治療的患者人群還有實體器官移植、多種自身免疫性疾病等，數量也是非常龐大。

表1 2018年和2040年化療人數

免疫缺陷人群感染新冠病毒后，其臨床表現與普通人群存在很大差異，需要高度關注。那么其存在哪些特點呢？

病毒載量高、病毒脫落持續時間長、易累積新突變

免疫缺陷人群由于基礎疾病的存在或長期服用免疫抑制劑等相關藥物使其免疫系統功能減弱或缺失[5]，對新冠病毒的防御能力下降，導致新冠病毒更容易在體內復制和向外界傳播。這不僅增加了病毒載量，還延長了新冠病毒的脫落時間，導致新冠病毒在患者體內發生變異。

免疫缺陷患者具有更高的病毒載量。一項研究根據入組時報告的病史和藥物使用情況，將參與者分為免疫正常（沒有影響體液反應的免疫抑制狀況）、輕度（糖尿病、腎臟和肝臟疾病、未接受免疫抑制劑治療的自身免疫性疾病，以及HIV病毒感染）、中度（接受免疫抑制劑治療的自身免疫性疾病和實體瘤）和重度免疫缺陷（實體器官或干細胞移植、B細胞缺乏、淋巴瘤/白血病，或同時接受≥3種類型的免疫抑制劑），根據免疫狀態進行了全面的病毒學評估。該研究顯示中度/重度免疫缺陷新冠患者的鼻腔RNA水平均高于免疫功能正常患者 [10]（表2）。

表2 免疫狀態（無、輕度、中度/重度）與鼻拭子和血漿的新冠病毒 RNA 水平之間的關系

免疫缺陷患者的新冠病毒脫落時間延長。一項針對不同人群的新冠病毒脫落時間的系統性評價表明，免疫缺陷人群新冠病毒復制的中位時間為20天，而在普通人群中僅為11天[11]。2024年4月23日一項發表在國際權威醫學雜志《柳葉刀?傳染病》中國研究結果顯示[12]，新冠感染后2個月，9例輕度COVID-19中康復的血液病患者（2名彌漫性大B細胞淋巴瘤患者、3名多發性骨髓瘤患者，以及分別有1名患有濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、特發性血小板減少性紫癜和原發性縱隔大B細胞淋巴瘤的患者）的血樣發現，3例（33%）患者的血漿、1例（11%）患者的粒細胞、2例（22%）患者的外周血單核細胞檢測到新冠病毒RNA，但匹配對照組的10例免疫功能正常新冠康復后患者的血液成分中均未檢測到新冠病毒RNA（圖2），這提示免疫缺陷患者體內病毒持續存在的風險更大。

圖2. 輕度免疫功能正常或免疫缺陷新冠患者康復后血漿SARS-CoV-2 RNA

免疫缺陷患者由于免疫系統的功能不足，無法有效控制新冠病毒的復制和傳播，導致病毒在體內持續存在，從而為新冠病毒提供了變異和進化的機會。因此，免疫缺陷患者可能成為新冠病毒突變的“溫床”。1例具有骨髓增生異常綜合征和骨髓增生性重疊綜合征的治療史荷蘭72歲免疫缺陷患者新冠感染持續613天，體內累積了50多個突變[13]。另一例患有復發難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血病女性患者，新冠感染持續了97天，通過體外病毒培養直到第78天，均證明了病毒的活性，并且體內累積了7個突變[14]。

免疫系統受損

在疫苗接種和自然感染中，體液免疫與細胞免疫相輔相成，在抗病毒防御中發揮著至關重要的作用。

在健康個體中，針對SARS-CoV-2各種蛋白（例如，刺突蛋白（S）、核衣殼蛋白（N）或膜蛋白（M））的特異性T細胞在康復后可以被廣泛觀察到。新冠病毒感染后能快速誘導并形成完全功能的CD4+和CD8+記憶T細胞庫。在急性SARS-CoV-2感染期間，病毒特異性的CD8+ T細胞會產生高水平的清除新冠感染細胞的抑制病毒和細胞毒性效應分子，如干擾素γ（IFN-γ）和顆粒酶B。另一方面，除了直接抑制新冠病毒外，特定的病毒特異性CD4+ T細胞亞群，例如，輔助T細胞1型（TH1）或濾泡輔助T細胞（TFH），還參與了CD8+ T細胞以及抗體產生B細胞的分化和維持。與健康人相比，免疫缺陷患者，如癌癥患者的SARS-CoV-2誘導的CD4+和CD8+ T細胞反應較弱[15]。現有證據表明，SARS-CoV-2特異性T細胞可降低重癥和死亡風險[15]。而對于淋巴系血液腫瘤患者，新冠疫苗接種后發現T細胞活化受影響，調節性T細胞增多，導致免疫應答不足。這說明在免疫系統已經受損的情況下，新冠病毒的感染可能會進一步削弱患者的免疫反應能力[16] （圖3）。

圖3. 在癌癥患者中，由感染引起的SARS-CoV-2特異性適應性免疫反應

(A) 癌癥患者感染SARS-CoV-2后適應性免疫反應的特征；(B) 患有血液癌癥亞型的患者在感染SARS-CoV-2后特異性CD4+和CD8+ T細胞的表型；(C) 關于癌癥亞型或特定治療對感染后SARS-CoV-2特異性適應性免疫反應

重復感染或機會性感染風險高

免疫缺陷患者再次感染新冠病毒或機會性感染的風險更高。一項旨在研究SARS-CoV-2 再次感染的負擔和嚴重程度的結果顯示，與免疫功能正常患者（0.8%）相比，免疫缺陷（免疫功能缺陷包括初次感染前被診斷患有艾滋病毒/艾滋病、白血病、淋巴瘤、先天性免疫缺陷、無脾或脾功能減退等）患者270 天的再感染累積發生率顯著升高（2.1%）（表3）。 [17]。此外，免疫缺陷患者由于其潛在疾病和對機會性感染的損害能力減弱，更容易出現細菌和真菌共感染 [5,18]。

表3新冠患者再次感染的特征

更高的住院率或死亡風險

感染新冠病毒后，患者病情發展、轉歸等都與其機體免疫功能密切相關[5]。免疫缺陷患者感染新冠病毒后面臨比普通人群更高的住院率或死亡風險。一項納入156552例COVID-19患者，其中免疫缺陷患者為21954例（免疫缺陷患者包括免疫抑制藥物入院、癌癥治療、器官移植、HIV或先天性免疫缺陷）的前瞻性觀察隊列研究結果顯示：與免疫功能正常COVID-19患者相比，免疫缺陷COVID-19患者的院內死亡率升高，調整后 OR=1.44（P< 0.001）[19] （圖4）。

圖4.住院免疫功能低下新冠患者的結果與免疫功能正常患者的比較

盡早啟動抗病毒治療，減少新冠病毒帶來損傷

新冠病毒感染者血漿中新冠病毒RNA載量水平與疾病危重程度相關，在病毒快速增殖的早期階段進行藥物干預可及早降低病毒載量峰值并改變疾病進程[20]。尤其對于免疫缺陷患者，盡早進行抗新冠病毒治療是非常重要的。根據《免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識(2023.V2版)》 [5]，建議主動篩查并動態監測新冠病毒，一旦感染，應盡快啟動抗病毒治療。此外，該指南還推薦奈瑪特韋/利托那韋和先諾特韋片/利托那韋片可作為首選（推薦強度A，證據級別1b）（圖5）。

圖5. 免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識(2023.V2版)》截圖

由于免疫缺陷患者新冠病毒的排毒時間延長，如果完成第一療程的小分子抗病毒用藥之后，臨床癥狀沒有緩解，且核酸檢測持續陽性，Ct＜35者，建議適當延長原有小分子抗病毒藥物的使用時間，或換用其他小分子抗病毒藥物，或換用/聯合應用其他類型的抗病毒藥物（圖6）。

圖6. 免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識(2023.V2版)》截圖

總結

雖然新冠變異株致病力逐漸降低，但我們仍需保持警惕，尤其是免疫缺陷人群。我們應充分利用先諾特韋片/利托那韋片等抗新冠病毒新藥進行及早干預，以進一步減少重癥和死亡的發生！

參考文獻

[1] WHO COVID-19 dashboard. https://data.who.int/dashboards/covid19/deaths?n=o

[2] WHO, Initial Risk Evaluation of JN.1, 19 December 2023. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/18122023_jn.1_ire_clean.pdf

[3]中國疾病預防控制中心.全國新型冠狀病毒感染疫情情況. https://www.chinacdc.cn/jkzt/crb/zl/szkb_11803/jszl_13141/202404/t20240410_276046.html

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/4O9N0Gi3qQnIUVt885NOBQ

[5] 巨春蓉,王梅英,袁靜,等.免疫缺陷人群新型冠狀病毒感染診治策略中國專家共識(2023.V2版)[J].中國感染控制雜志,2023,22(12):1411-1424.

[6]中華人民共和國國家衛生健康委員會. 新型冠狀病毒感染診療方案 (試行第十版)

[7] Wilson BE, Jacob S, Yap ML, et al. Estimates of global chemotherapy demands and corresponding physician workforce requirements for 2018 and 2040: a population-based study. Lancet Oncol. 2019 Jun;20(6):769-780.

[8] Tian X, Li M, Zeng X. The Current Status and Challenges in the Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis in China: An Annual Report of 2019. Rheumatol Immunol Res. 2021 Apr 13;2(1):49-56.

[9] Jin S, Li M, Fang Y, et al. Chinese Registry of rheumatoid arthritis (CREDIT): II. prevalence and risk factors of major comorbidities in Chinese patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2017 Nov 15;19(1):251.

[10] Li Y, Moser C, Aga E, et al. Immune Status and SARS-CoV-2 Viral Dynamics. J Infect Dis. 2023 Aug 31;228(Suppl 2):S111-S116.

[11] Qutub M, Aldabbagh Y, Mehdawi F, et al. Duration of viable SARS-CoV-2 shedding from respiratory tract in different human hosts and its impact on isolation discontinuation polices revision; a narrative review. Clin Infect Pract. 2022 Jan;13:100140.

[12] Wenting Zuo, Di He, Chaoyang Liang, et al. The persistence of SARS-CoV-2 in tissues and its association with long COVID symptoms: a cross-sectional cohort study in China. Lancet Infect Dis 2024.

[13] https://people.com/man-with-covid-for-a-record-of-613-days-dead-at-72-8636062

[14] Leung WF, Chorlton S, Tyson J, et al. COVID-19 in an immunocompromised host: persistent shedding of viable SARS-CoV-2 and emergence of multiple mutations: a case report. Int J Infect Dis. 2022 Jan;114:178-182.

[15] Reeg DB, Hofmann M, Neumann-Haefelin C, et al.SARS-CoV-2-Specific T Cell Responses in Immunocompromised Individuals with Cancer, HIV or Solid Organ Transplants. Pathogens. 2023 Feb 3;12(2):244.

[16]焦亞薇,陳舒亭,戴海萍. 淋系血液腫瘤患者的新型冠狀病毒疫苗接種[J]. 白血病·淋巴瘤,2023,32(04)：249-252.

[17] Slezak J, Bruxvoort K, Fischer H, et al. Rate and severity of suspected SARS-Cov-2 reinfection in a cohort of PCR-positive COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect. 2021 Dec;27(12):1860.e7-1860.e10.

Shoham S, Batista C, Ben Amor Y, Ergonul O, Hassanain M, Hotez P, Kang G, Kim JH, Lall B, [18] Larson HJ, Naniche D, Sheahan T, et al. Vaccines and therapeutics for immunocompromised patients with COVID-19. EClinicalMedicine. 2023 May;59:101965.

[19] Turtle L, Thorpe M, Drake TM, et al. Outcome of COVID-19 in hospitalised immunocompromised patients: An analysis of the WHO ISARIC CCP-UK prospective cohort study. PLoS Med. 2023 Jan 31;20(1):e1004086.

[20] Stankiewicz Karita HC, Dong TQ, Johnston C, et al. Trajectory of Viral RNA Load Among Persons With Incident SARS-CoV-2 G614 Infection (Wuhan Strain) in Association With COVID-19 Symptom Onset and Severity. JAMA Netw Open. 2022;5(1):e2142796. Published 2022 Jan 4

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 邢亞琳