探尋肝癌治療的前沿之路——與徐健教授對話

在醫學領域，肝癌一直是備受關注的熱點話題之一。而在肝癌治療中，介入治療作為一項重要的技術手段，正日益展現出其巨大的潛力和臨床價值。今天，我們有幸邀請到了肝癌治療領域的權威專家——徐健教授，就介入治療在肝癌領域的發展、臨床價值以及相關最新研究成果進行深入探討。

Q1：介入治療地位舉足輕重，以介入為基礎的綜合治療浪潮勢不可擋，請您談一下介入治療在肝癌領域的發展及其臨床價值。

原發性肝癌的介入治療屬于微創手術，始于 20 世紀 70 年代，是指在影像指導下進行疾病診治的一項技術，包括經導管動脈栓塞術、經導管肝動脈化療栓塞術、肝動脈置管灌注化療術、熱消融、冷消融、局部放射治療以及碘 125 植入等。經過 40 余年的發展，以TACE為代表的經血管介入治療目前在肝癌治療中應用廣泛。

一項中國肝癌特征和治療分析的調研結果顯示，我國肝癌患者接受的治療當中，介入治療占比61.9%。在肝癌治療的指南推薦中，介入治療是橫跨中國肝癌分期 Ia-IIIb期肝癌的治療推薦。可用于肝癌治療的多個場景，如外科手術前的降期轉化治療、術后預防復發的輔助治療等。從國內肝癌的診療情況來看，除了不到 30% 的早期肝癌可僅依靠手術之外，大多數中國肝癌患者需要依靠 MDT 為主的綜合治療。

對于分期較早且有高危復發風險的患者，需要接受術后輔助治療。肝癌術后輔助治療共識和越來越多的證據表明，介入聯合靶免治療可能降低術后復發率，延長復發時間，進而增加患者的生存時間。

無論是從指南推薦亦或是臨床實踐的角度，均可發現介入治療在肝癌綜合治療中具有舉足輕重的地位。目前介入技術和治療模式也在不斷地發展更新，以提高療效和改善安全性，并貫穿于肝癌早期治療、中晚期轉化和晚期治療的全程管理。

Q2：2023年，由中國醫師協會介入醫師分會臨床診療指南專委會執筆的《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療臨床實踐指南》正式發布，請您介紹一下該指南的特點。

中國醫師協會介入醫師分會于2018年頒布了《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療臨床實踐指南》，并于2021年進行更新，對規范我國TACE治療臨床實踐發揮了重要作用。隨著TACE治療理念的更新、技術的進步及符合循證醫學原則的高級別新證據的出現，中國醫師協會介入醫師分會對指南再次進行了修訂和更新。

本指南 2023 版采用更加合適的證據評價和意見推薦系統，還添加了以下內容：特殊情況下的TACE治療、TACE在HCC多學科診療和全程管理中的重要價值、TACE質控、TACE需關注的熱點和發展方向等。本指南以最新循證醫學證據為基礎，結合我國臨床實踐，旨在進一步規范HCC的TACE治療。

關于TACE技術更新的要點主要包括：肝癌TACE適應癥和禁忌癥方面，絕對禁忌癥增加“化療藥物或其他藥物引起的外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L且不能糾正”；TACE基本原則中增加強調精細TACE，并更新“如經過3次規范化、精細化TACE治療后，靶病灶仍處于疾病進展，則推薦更換TACE方法或聯合其他局部或系統抗腫瘤治療”。

TACE聯合治療方面，《指南》主要更新內容集中在TACE聯合靶向和免疫治療，推薦中晚期肝癌可采取TACE聯合靶向和(或)免疫治療。相比2021版，2023版增加了ORIENT?32、HIMALAYA等研究，提示與單純索拉非尼對照，PD?1/PD?L1抑制劑+貝伐珠單抗(類似物)或酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的聯合以及雙免疫治療晚期肝癌具有較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

Q3:肝癌患者多有不同程度血小板減少，這會增加介入治療的風險嗎？對于合并血小板減少癥的肝癌患者，在介入治療過程中，有哪些需要特別注意的問題？

血小板減少癥是慢性肝病患者臨床常見的并發癥，尤其是肝硬化患者，其發生率可高達76%~84%。肝癌患者多有不同程度的肝硬化，而肝硬化會使肝臟TPO合成減少，從而導致血小板生成減少。肝硬化還可引起門脈高壓、脾臟腫大、脾功能亢進，增加血小板在脾臟內的破壞。

另外血管性血友病因子裂解酶水平降低，免疫介導的血小板破壞也會導致血小板破壞增加。在上述因素的共同作用下，肝癌患者就會出現不同程度的血小板降低。

對于肝癌合并血小板降低的患者，如果開展介入治療，我們需要對圍手術期的出血情況進行關注。因此，肝癌患者在進行介入治療之前，我們需要重點關注血小板這一指標。既往有研究發現，血小板<75×109/L的慢性肝病患者，行侵入性操作/手術的出血發生率高達31%，血小板計數<50×109/L會使肝癌術后出血風險增加8.78倍。一項納入874例需要進行侵入性操作肝硬化患者的研究發現，嚴重血小板（血小板≤ 50×109/L）減少癥患者大出血事件發生率更高，血小板≤50×109/L是大出血的獨立風險因素。

2022版《原發性肝癌診療指南》、2023版《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞（TACE）治療臨床實踐指南》、2023版《原發性肝細胞癌經動脈內用藥與聯合用藥中國專家共識》均提出，血小板計數＜50×109/L是介入微創操作的相對禁忌，把血小板計數＜50×109/L作為介入治療的相對禁忌證。在臨床實踐中，對于經血管介入治療要求血小板計數≥ 50×109/L，因為血小板計數減少容易引起血管穿刺點出血。此外，研究發現，肝癌靶向治療中出血的發生率為7-23%，血小板減少也是免疫檢查點抑制劑常見的血液系統不良事件28%，冷凍消融會引起血小板的大量的消耗，因此介入治療聯合靶免、非血管性介入治療要求血小板計數更高，以充分保障患者有效止血。

Q4:血小板數量的達標是肝癌介入治療安全性的重要保障，目前有哪些手段可以提高肝癌患者的血小板數量？

目前提高肝癌患者血小板的主要干預措施有以下三方面：一是非藥物手段解決脾功能亢進的問題，主要方法包括：脾切除、脾栓塞、射頻消融等。這些方法都是有創性操作，均存在出血、感染等并發癥風險。二是血小板輸注，血小板輸注對血小板計數的提升是短暫的，并伴諸多潛在風險，如輸注無效、感染風險、溶血或非溶血性發熱、過敏等，此外還面臨臨床供應緊缺的問題。三是促進血小板生成的藥物治療，主要包括重組血小板生成素、新一代TPO受體激動劑（TPO-RA）如阿伐曲泊帕等。

與其他方式相比，藥物治療是最簡便的提升血小板手段，目前關于圍手術期提升血小板計數的藥物相關研究并不多，循證證據較多的是TPO-RA，其中阿伐曲泊帕已被中國國家藥品監督管理局批準用于擇期行診斷性操作或手術的慢性肝病相關血小板減少癥患者的升血小板藥物，其全球多中心III期臨床研究所入組的患者群體均為擇期行侵入性操作的慢性肝病患者，結果顯示阿伐曲泊帕可顯著減少慢性肝病相關血小板減少患者行侵入性操作時血小板輸注率和出血發生的風險，且與安慰劑組相比，阿伐曲泊帕并未增加安全性問題。因此在術前使用阿伐曲泊帕，可保障患者血小板計數達到手術操作閾值，確保手術正常進行并減少出血風險，為肝癌患者圍手術期血小板的全程管理提供有力支持。

通常阿伐曲泊帕在給藥后4天血小板開始升高，10～13天達到峰值，因此建議在行有創性檢查或手術前10～13天開始服用阿伐曲泊帕，根據血小板計數選擇劑量為每天40 mg或60 mg，連續5天，并在末次給藥后的5～8天內接受手術，確保患者平穩度過手術期。

徐健

博士、副主任醫師、碩士生導師

空軍軍醫大學西京醫院介入手術中心主任

放射科副主任

中國醫師協會介入醫師分會常委

中華醫學會放射學分會介入學組青年委員

中國醫師協會放射醫師分會微創治療學組委員

陜西省醫學會介入放射學分會副主委

陜西省抗癌協會腫瘤介入診療分會

副主委、青委會主委

《實用放射學雜志》常務編委

《中國醫學影像學雜志》編委

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 朱慧雅