先諾欣II/III期臨床研究登《新英格蘭醫學雜志》，成為首款證據鏈完整的國產3CL抗新冠藥

2024年1月14日，國家衛生健康委員會在新聞發布會上指出，受到國外JN.1變異株持續輸入、國內流感活動減少以及人群免疫水平下降等多重因素的影響，預計新冠病毒感染疫情可能在本月出現回升，JN.1變異株有可能成為我國的主要流行株[1]。2024年1月17日，北京市疾病預防控制中心發布消息稱，北京市JN.1變異株占比逐漸增加，新冠疫情呈逐步上升趨勢[2]。

早在1月11號，世界衛生組織報告指出，由于假期聚集和JN.1變異株等因素，2023年12月全球新冠病毒病例加速蔓延。與2023年11月相比，12月全球感染新冠病毒的住院和重癥監護病例分別增長42%和62%。盡管新冠疫情不再是“全球衛生緊急事件”，但新冠病毒仍在傳播、變異和奪取生命[3]。據報道，隨著JN.1變種病毒的快速傳播，美國目前的新冠病毒感染水平已達到新冠疫情爆發以來的第二高水平[4]。東南亞多國因新冠病例激增，重新鼓勵口罩佩戴，新加坡甚至重啟方艙醫院[5]。

為了應對可能的新冠疫情反彈，抗新冠病毒藥物的臨床研究在不斷推進中。2024年 1月18日，具有自主知識產權的國產口服3CL蛋白酶靶點抗新冠病毒口服小分子創新藥-先諾欣?（先諾特韋片/利托那韋片組合包裝）Ⅱ/Ⅲ期臨床研究發表在國際頂級醫學期刊The New England Journal of Medicine（簡稱NEJM，影響因子：158.5）[6]，成為首個擁有完整證據鏈的國產3CL抗新冠藥物。

圖 1 《The New England Journal of Medicine》發表截圖

研究設計：35 家中心、1208例患者、

2022 年國內主流毒株

該研究采用了多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的設計，旨在評估先諾特韋/利托那韋在輕至中度COVID-19成年患者中的有效性和安全性。該研究涵蓋了中國35家中心的1208例有癥狀的輕中度成年患者，納入了2022年國內主要流行的奧密克戎變異株，確保了其結果的廣泛適用性和現實世界的相關性，為先諾特韋/利托那韋的臨床應用提供了全面且客觀的科學支持。研究設計如圖2。

圖 2 篩選、隨機分組和29天隨訪

研究人群：輕中度門診患者，大約一半的患者至少有一種高危風險因素

（1）研究入組時間為2022年8月19日至2022年12月16日，覆蓋奧密克戎包括BA.5.2、BF.7和XBB.1.4在內的主要變異毒株，其中BA.5.2為主要變異株，占比為24%；

（2）入組患者均為輕至中度新冠癥狀的成年門診患者；

（3）在隨機分組后，納入全分析集的受試者共1139例，其中至少有一種重癥高風險受試者占比53.5%；1007例受試者納入主要分析集（mITT1），其中先諾特韋/利托那韋組504例，安慰劑組503例。

備注：1. 全分析集包括所有經過隨機分組并至少接受了一劑試驗藥物或安慰劑的患者

2. 改良意向治療（mITT）受試者：至少接收過一劑試驗藥物或安慰劑的所有患者，并通過RT-PCR確診SARS-CoV-2感染，無流感病毒感染，基線時至少有一種新冠相關癥狀，以及至少一次基線后訪視

3. mITT1 ：即在改良意向治療（mITT）受試者中，新冠感染癥狀出現后 72 小時內接受治療的受試者

研究結果：顯著縮短癥狀恢復時間、

快速降低病毒載量，安全可耐受

一、顯著縮短癥狀恢復時間

主要研究終點顯示，在mITT1人群中，先諾特韋/利托那韋組可顯著縮短11種癥狀持續恢復時間。先諾特韋/利托那韋組和安慰劑組分別為180.1小時和216.0小時（7天 vs. 9天），中位差值為35.8小時。亞組分析結果顯示，在伴有至少一項重癥高風險因素患者亞組，先諾特韋/利托那韋組療效更為顯著,中位差值為60.4小時。

圖 3 在mITT1人群中，11個目標COVID-19癥狀持續恢復的時間

次要研究終點顯示，在mITT1人群中,與安慰劑組相比，先諾特韋/利托那韋組顯著縮短11種新冠感染癥狀評分達到≤1分的時間（120.4小時vs. 168.3小時），中位差值為 47.9小時，提示先諾特韋治療可使患者盡早恢復正常生活。亞組分析結果顯示，在癥狀出現48小時內用藥的患者，先諾特韋/利托那韋組療效更顯著，11種癥狀持續緩解時間更短，提示越早使用先諾特韋/利托那韋抗病毒治療療效則越佳。

二、顯著降低病毒載量

先諾特韋/利托那韋可顯著降低病毒載量。對比安慰劑組，先諾特韋/利托那韋組患者病毒載量從第1天開始逐漸下降，在第5天時差值最為明顯，為-1.51 log10 拷貝/mL（96.9%）；癥狀出現48小時內用藥患者病毒載量下降差值更大，差異達-1.74 log10拷貝/mL（98.2%），提示越早使用先諾特韋/利托那韋治療，病毒載量下降越多。

圖 4 癥狀出現后72小時內接受治療的患者病毒載量隨時間的變化

三、良好的安全性和耐受性

在安全性方面，先諾特韋/利托那韋同樣表現優異。盡管治療組的不良事件發生率略高于安慰劑組（29.0%vs.21.6%），但不良事件均為輕度或中度，且研究中未發生嚴重不良事件，表明先諾特韋/利托那韋在有效抗病毒的同時，具有良好的安全性和耐受性。

表1 治療或隨訪期間出現的不良事件（安全人群）

備注：安全性人群包括所有至少接受了一劑試驗藥物或安慰劑的患者，根據實際治療原則進行分析。在第29天或之前發生的事件被納入了分析。

四、不同亞組患者均有明顯獲益

研究還特別關注了具有不同風險因素的患者群體，包括年齡、性別、基礎疾病和疫苗接種狀態等。結果顯示，先諾特韋/利托那韋在這些不同風險因素的患者中均顯示出良好的療效，這為臨床實踐中針對不同患者群體的個體化治療提供了科學依據。

表2在亞組分析中，COVID-19癥狀持續恢復的時間

五、潛在的廣譜抗新冠病毒活性

隨著病毒的不斷變異，新的變異株對現有治療方案的挑戰日益增加。先諾特韋/利托那韋作為一種針對病毒3CL蛋白酶的抑制劑，其作用機制使其具有潛在的廣譜抗病毒活性。盡管本研究主要針對Omicron變異株，但先諾特韋/利托那韋的這一特性使其在未來面對新的病毒變異時仍具有應用潛力。

前期成果：高選擇性抑制3CL酶，療效安全俱佳

先諾特韋/利托那韋作為高選擇性3CL蛋白酶抑制劑，臨床前研究證實可有效抑制新冠病毒；I期臨床試驗進一步驗證實其抗病毒作用及癥狀改善顯著，安全性良好。

• 臨床前：2023年10月發表于Nature Communications的臨床前研究結果顯示，先諾特韋對3CL蛋白酶具有強抑制活性，可廣譜抑制不同新冠病毒的變異株，聯合利托那韋可有效抑制肺部和腦部病毒復制，體內表現出良好的藥代動力學和安全性，體內外安全性評價試驗中未發現遺傳學毒性[7]。

• I期臨床：2023年9月發表于European Journal of Pharmaceutical Sciences的首次人體研究結果顯示，先諾特韋良好的安全性和耐受性，以及良好的藥代動力學特征。先諾特韋聯合利托那韋可顯著降低其血漿清除率，提高先諾特韋的血藥濃度，使其成為進一步臨床開發的有希望的候選藥物[8]。

• Ib期臨床：2023年7月發表于Lancet Regional Health-Western Pacific的IB期臨床結果顯示，與安慰劑相比，先諾特韋聯合利托那韋組明顯縮短癥狀持續恢復中位時間，并且可迅速降低病毒載量，先諾特韋聯合利托那韋安全與耐受性良好[9]。

研究結論

先諾特韋/利托那韋為全球抗擊COVID-19提供了新的希望。這一治療方案不僅能夠顯著縮短癥狀恢復時間、降低病毒載量，而且在安全性和耐受性方面也表現良好。隨著全球對COVID-19的持續關注，先諾特韋/利托那韋的應用將為患者帶來更多的康復機會，為可能到來的新冠病毒感染疫情提供了新的治療策略。

參考文獻

[1] 央廣網報道：中疾控：新冠病毒感染疫情可能在本月出現回升https://baijiahao.baidu.com/s?id=1788053988902322820&wfr=spider&for=pc

[2] 中國新聞網報道：世衛組織：2023年12月新冠病毒在全球加速蔓延. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1787785005725831976&wfr=spider&for=pc

[3] 財聯社：美迎來第二大新冠感染浪潮！CDC警告：JN.1已成全球最主流新冠病毒. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1787496094233756113&wfr=spider&for=pc

[4] 央廣網報道：新加坡自 12 月 19 日恢復通報每日疫情數據，因新冠確診病例持續上升

https://news.cnr.cn/sq/20231218/t20231218_526525931.shtml.

[5] 北京市流感、新冠疫情情況及健康提示. https://mp.weixin.qq.com/s/0_T2Gjlb5zztHZIEXPSC2A[6] Cao B, Wang Y, Lu H, et al. Oral Simnotrelvir for Adult Patients with Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med. 2024 Jan 18;390(3):230-241.

[7] Jiang X, Su H, Shang W, et al. Structure-based development and preclinical evaluation of the SARS-CoV-2 3C-like protease inhibitor simnotrelvir. Nat Commun. 2023;14(1):6463.

[8] Yang XM, Yang Y, Yao BF, et al. A first-in-human phase 1 study of simnotrelvir, a 3CL-like protease inhibitor for treatment of COVID-19, in healthy adult subjects. Eur J Pharm Sci. 2023;191:106598. Epub 2023 Sep 30.

[9] Wang F, Xiao W, Tang Y, et al. Efficacy and safety of SIM0417 (SSD8432) plus ritonavir for COVID-19 treatment: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1b trial. Lancet Reg Health West Pac. 2023;38:100835.

*此文僅用于向醫學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 | 邢亞琳