前沿速遞 | 雷替曲塞在肝癌HAIC中的研究進(jìn)展

肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，為全球第三大癌癥死因。肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)具有局部腫瘤控制效果顯著、全身低毒性特點(diǎn)，作為HCC患者的一種可選治療方式在中國(guó)被廣泛應(yīng)用。

盡管越來(lái)越多高質(zhì)量研究證據(jù)表明，相比于系統(tǒng)治療，基于FOLFOX方案(奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)的 HAIC 治療在特定HCC人群中可以取得更好的生存獲益。但是，由于其技術(shù)操作缺乏標(biāo)準(zhǔn)化以及其他現(xiàn)存爭(zhēng)議，限制了HAIC在HCC治療中的推行應(yīng)用。

2023年，在中山大學(xué)腫瘤防治中心趙明教授團(tuán)隊(duì)牽頭下，來(lái)自全國(guó)27家醫(yī)療科研單位的37位專家學(xué)者，系統(tǒng)回顧了關(guān)于HAIC治療的相關(guān)研究結(jié)果，采用線上線下相結(jié)合的方式，討論相關(guān)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)有證據(jù)，系統(tǒng)總結(jié)了關(guān)于 HAIC 的正式發(fā)表研究或國(guó)際會(huì)議報(bào)道的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

諸位學(xué)者依照世界衛(wèi)生組織(WHO)指南制訂手冊(cè)推薦的GRADE 分級(jí)系統(tǒng)，從證據(jù)質(zhì)量(quality)、推薦強(qiáng)度(strength)、專家同意度(agreement)三個(gè)維度，對(duì)各個(gè)問(wèn)題進(jìn)行了充分評(píng)估，歸納出涵蓋中國(guó)HAIC治療的含義、適用人群、治療方案、技術(shù)操作、并發(fā)癥處理及多學(xué)科治療決策等方面的22條共識(shí)推薦。

討論內(nèi)容由全部參與專家學(xué)者投票形成《中國(guó)肝細(xì)胞癌動(dòng)脈灌注化療專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)），目前已在《國(guó)際肝病學(xué)》雜志（Hepatology International）發(fā)表[1]。

Hepatology International發(fā)表截圖

共識(shí)提到：

由于氟尿嘧啶的血藥濃度半衰期短以及需要灌注超過(guò)46小時(shí)，灌注氟尿嘧啶的便及性較差。相較之下，雷替曲塞(Raltitrexed)(另一種抗代謝藥)具有較長(zhǎng)的血藥濃度半衰期，從而可顯著縮短灌注時(shí)長(zhǎng)。

因此，本文主要針對(duì)雷替曲塞在肝癌HAIC中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1

TACE聯(lián)合HAIC治療合并門(mén)脈主干癌栓HCC：

奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞——北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

86例HCC伴門(mén)脈主干癌栓患者，常規(guī)TACE后，導(dǎo)管留置于動(dòng)脈內(nèi)。

低劑量HAIC：50mg奧沙利鉑溶于250ml葡萄糖泵內(nèi)灌注4h，然后2mg雷替曲塞溶于100ml生理鹽水泵內(nèi)灌注1h。平均間隔3.2 m，檢測(cè)到新病變時(shí)，重復(fù)。

中位生存期（mOS）：8.7 m。1年生存率40.7%，2年生存率22.1%，3年生存率8.1%。

研究表明，低劑量奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞行TACE聯(lián)合HAIC治療合并門(mén)靜脈主干癌栓的HCC患者療效好，毒性小，是此類肝癌的可選方案[2]。

2

奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞HAIC治療中晚期HCC：

一項(xiàng)二期單臂、前瞻性研究——福建省腫瘤醫(yī)院

對(duì)于不可手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌，當(dāng)常規(guī)介入（肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)）、靶向治療等無(wú)效時(shí)，預(yù)后差，治療手段有限。

福建省腫瘤醫(yī)院介入科團(tuán)隊(duì)采用DSA下留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管，后持續(xù)性肝動(dòng)脈灌注TOMOX方案（奧沙利鉑+雷替曲塞）治療中晚期肝癌研究（HAIROX研究）。該研究為單中心、單臂、II期研究。

研究結(jié)果顯示，該治療方案客觀緩解率高（51.4%），未見(jiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)及并發(fā)癥。具體灌注方案為：奧沙利鉑（100mg/m2連續(xù)輸注4h）和雷替曲塞（3mg/m2連續(xù)輸注1h）[3]。

3

奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞HAIC治療伴或不伴門(mén)靜

脈癌栓的不可切除HCC——福建省腫瘤醫(yī)院

不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）預(yù)后較差。根據(jù)中國(guó)HCC管理指南，BCLC B期或C期HCC合并門(mén)靜脈腫瘤血栓形成（PVTT）的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療栓塞。然而，一些伴有 PVTT 的 BCLC B 或 C 期 HCC 患者對(duì)化療栓塞反應(yīng)不佳。我們旨在比較伴有或不伴有 PVTT 的不可切除 HCC 患者的腫瘤反應(yīng)和生存獲益。

福建省腫瘤醫(yī)院有關(guān)團(tuán)隊(duì)回顧了2018年1月至 2021年4月期間接受肝動(dòng)脈輸注奧沙利鉑加雷替曲塞的 119 例無(wú)法切除的 HCC 合并 PVTT（n=67）和未合并 PVTT（n=52）的患者。將兩組總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、腫瘤反應(yīng)和不良事件進(jìn)行比較。

研究結(jié)果表明，客觀緩解率和中位無(wú)進(jìn)展生存期無(wú)顯著組間差異。未合并 PVTT 組的中位總生存期顯著長(zhǎng)于合并 PVTT 組（分別為 17.0 和 10.4 個(gè)月；P=0.024）。因此，奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞的肝動(dòng)脈輸注可能對(duì)伴有或不伴有 PVTT 的不可切除 HCC 患者有效[4]。

4

奧沙利鉑+雷替曲塞肝動(dòng)脈灌注化療與奧沙利鉑

+氟尿嘧啶治療中晚期肝癌的比較:一項(xiàng)回顧性研

究——南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

該研究一共納入2019年3月至2020年11月收治于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝臟腫瘤中心的66例中晚期HCC患者。33 例患者接受FOLFOX方案灌注化療（奧沙利鉑 85 mg / m2，亞葉酸鈣400mg / m2，5-氟尿嘧啶bolus 400mg / m2第 1 天， 5 -氟尿嘧啶輸注 2400mg / m2 持續(xù) 46 小時(shí)，每 3 周一次）。另外 33 例患者接受了RALOX的方案灌注化療（奧沙利鉑100 mg / m2，雷替曲塞3mg / m2，每 3 周 1 次）。研究分析比較了兩組客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR）、中位PFS(mPFS)及治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）。

根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)OLFOX組和RALOX組的ORR 均為33.3%（P= 1.00)。FOLFOX組和RALOX組DCR分別為90.9%和87.9%（P=1.00)。FOLFOX組中位PFS為10.7個(gè)月，RALOX組中位PFS則為7.9個(gè)月（P= 0.251)。兩組3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)類似，主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞及血小板減少、惡心嘔吐等。

研究證實(shí)，治療中晚期HCC，奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞（RALOX）肝動(dòng)脈灌注化療的療效和安全性與奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（FOLFOX）肝動(dòng)脈灌注化療相當(dāng)[5]。

參考資料：

1.Zhao M, Guo Z, Zou Y H, et al. Arterial chemotherapy for hepatocellular carcinoma in China: consensus recommendations[J]. Hepatol Int. 2023,10.1007/s12072-023-10599-6IF: 6.6 Q1 B2.

2.Zhu Lin-Zhong,Xu Song,Qian Hai-Long,Transarterial embolization and low-dose continuous hepatic arterial infusion chemotherapy with oxaliplatin and raltitrexed for hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombus.[J] .World J Gastroenterol, 2018, 24: 2501-2507.

3.Chen Shiguang,Zhang Kongzhi,Liu Weifu et al. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus raltitrexed in patients with intermediate and advanced stage hepatocellular carcinoma: A phase II, single-arm, prospective study.[J] .Eur. J. Cancer, 2020, 134: 90-98.

4.Chen Shiguang,Yu Wenchang,Zhang Kongzhi et al. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus raltitrexed in unresectable hepatocellular carcinoma with or without portal vein tumour thrombosis.[J] .Gastroenterol Rep (Oxf), 2022, 10: goac016.

5.Hepatic arterial infusion chemotherapy with oxaliplatin plus raltitrexed versus oxaliplatin plus fluorouracil in intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: A retrospective study.2022ASCO.

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 | 邢亞琳