重慶大學(xué)張義國教授在對Nrf1的研究中取得里程碑意義的發(fā)現(xiàn)

近日，國際氧化還原生物學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)會及歐洲自由基研究學(xué)會官方期刊《Redox Biology》發(fā)表重慶大學(xué)附屬江津醫(yī)院張義國教授為通訊作者的《Nrf1 is an indispensable redox-determining factor for mitochondrial homeostasis by integrating multi-hierarchical regulatory networks》，張義國團(tuán)隊(duì)的研究揭示了Nrf2同家族蛋白Nrf1對氧化還原穩(wěn)態(tài)維持發(fā)揮的巨大作用，加深了研究人員對Nrf1的理解，同時(shí)為進(jìn)一步研究Nrf1和Nrf2在氧化還原穩(wěn)態(tài)以及失衡應(yīng)激導(dǎo)致炎性衰老和腫瘤發(fā)生發(fā)展中的管控作用機(jī)制提供了新的思路。

內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)主要受到兩個(gè)關(guān)鍵CNC-bZIP家族轉(zhuǎn)錄因子Nrf1和Nrf2的調(diào)節(jié)，Nrf2的抗氧化系統(tǒng)已經(jīng)得到充分研究，Nrf2在維持細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)在中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。Nrf2激活劑已被證明是許多疾病預(yù)防和治療的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)和策略。然而與Nrf2系統(tǒng)相比，人類對Nrf1系統(tǒng)的功能和機(jī)制知之甚少，而且兩者在氧化還原穩(wěn)態(tài)維持過程中如何進(jìn)行分工和協(xié)調(diào)仍不明確。

Nrf1的缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧ROS水平和氧化損傷急劇增加，即使抗氧化系統(tǒng)由于極度活躍的Nrf2而大大增強(qiáng)，但是增加的ROS和氧化損傷并沒有因?yàn)镹rf2的急劇升高消除。這是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，它證明了Nrf1不僅能夠調(diào)控抗氧化系統(tǒng)，還參與了ROS產(chǎn)生的管控機(jī)制，這是氧化還原生物學(xué)領(lǐng)域一直會被問到的一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題。

研究進(jìn)一步揭示，Nrf1缺失導(dǎo)致的ROS的增加是由于線粒體氧化呼吸鏈的損傷及調(diào)節(jié)其表達(dá)的核呼吸因子αPalNRF1和GABPNRF2下調(diào)所致。線粒體是ROS的主要來源，同時(shí)ROS會導(dǎo)致線粒體功能障礙，而這一發(fā)現(xiàn)清楚地告訴我們，Nrf1缺失是導(dǎo)致線粒體損傷的決定因素，進(jìn)而導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生和細(xì)胞氧化損傷。

此外，作者還發(fā)現(xiàn)了異常升高的Nrf2增強(qiáng)糖酵解以滿足細(xì)胞能量需求，但增強(qiáng)的糖酵解流也加重其線粒體應(yīng)激。并且Nrf1和Nrf2通過miR-195和mIR-497介導(dǎo)的UCP2途徑差異調(diào)節(jié)ROS的產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)很好地回答了Nrf1和Nrf2如何在氧化還原穩(wěn)態(tài)相互協(xié)調(diào)的問題。

綜上所述，張義國教授團(tuán)隊(duì)通過整合多層次調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)Nrf1是線粒體穩(wěn)態(tài)不可缺少的氧化還原決定因子。這是氧化還原生物學(xué)的一個(gè)里程碑式工作，因?yàn)樗粌H在理論上具有重要意義，而且在預(yù)防和治療炎性衰老、惡化癌癥等疾病方面也具有臨床應(yīng)用。

張義國教授在美、英有著多年的學(xué)習(xí)及工作經(jīng)歷，是國際“拓?fù)渖镞z傳學(xué)”開創(chuàng)人之一，在鑒定跨膜轉(zhuǎn)錄因子Nrf1亞細(xì)胞定位、運(yùn)動性結(jié)構(gòu)域“跨膜翻轉(zhuǎn)”與拓?fù)涫噶考庸ぁ⑻腔揎棥⑸飳W(xué)功能揭示等一系列原創(chuàng)性學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)。確定Nrf1是一個(gè)不可或缺的氧化還原穩(wěn)態(tài)決定因子，以及開創(chuàng)拓?fù)溥z傳學(xué)是其最重要的兩大學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)。2010年受聘為重慶大學(xué)生物工程學(xué)院教授，繼續(xù)專注著Nrf1拓?fù)渖飳W(xué)與重大疾病基因的機(jī)制研究。

張義國教授是海外歸國科學(xué)家的杰出代表，期待張義國教授在國內(nèi)做出更加出色的成果。