重慶大學張義國教授在對Nrf1的研究中取得里程碑意義的發現

近日，國際氧化還原生物學與醫學學會及歐洲自由基研究學會官方期刊《Redox Biology》發表重慶大學附屬江津醫院張義國教授為通訊作者的《Nrf1 is an indispensable redox-determining factor for mitochondrial homeostasis by integrating multi-hierarchical regulatory networks》，張義國團隊的研究揭示了Nrf2同家族蛋白Nrf1對氧化還原穩態維持發揮的巨大作用，加深了研究人員對Nrf1的理解，同時為進一步研究Nrf1和Nrf2在氧化還原穩態以及失衡應激導致炎性衰老和腫瘤發生發展中的管控作用機制提供了新的思路。

內源性抗氧化防御系統主要受到兩個關鍵CNC-bZIP家族轉錄因子Nrf1和Nrf2的調節，Nrf2的抗氧化系統已經得到充分研究，Nrf2在維持細胞氧化還原穩態在中發揮著至關重要的作用。Nrf2激活劑已被證明是許多疾病預防和治療的關鍵調控節點和策略。然而與Nrf2系統相比，人類對Nrf1系統的功能和機制知之甚少，而且兩者在氧化還原穩態維持過程中如何進行分工和協調仍不明確。

Nrf1的缺失導致細胞內活性氧ROS水平和氧化損傷急劇增加，即使抗氧化系統由于極度活躍的Nrf2而大大增強，但是增加的ROS和氧化損傷并沒有因為Nrf2的急劇升高消除。這是一個重要的發現，它證明了Nrf1不僅能夠調控抗氧化系統，還參與了ROS產生的管控機制，這是氧化還原生物學領域一直會被問到的一個關鍵科學問題。

研究進一步揭示，Nrf1缺失導致的ROS的增加是由于線粒體氧化呼吸鏈的損傷及調節其表達的核呼吸因子αPalNRF1和GABPNRF2下調所致。線粒體是ROS的主要來源，同時ROS會導致線粒體功能障礙，而這一發現清楚地告訴我們，Nrf1缺失是導致線粒體損傷的決定因素，進而導致ROS的產生和細胞氧化損傷。

此外，作者還發現了異常升高的Nrf2增強糖酵解以滿足細胞能量需求，但增強的糖酵解流也加重其線粒體應激。并且Nrf1和Nrf2通過miR-195和mIR-497介導的UCP2途徑差異調節ROS的產生。這些發現很好地回答了Nrf1和Nrf2如何在氧化還原穩態相互協調的問題。

綜上所述，張義國教授團隊通過整合多層次調控網絡，發現Nrf1是線粒體穩態不可缺少的氧化還原決定因子。這是氧化還原生物學的一個里程碑式工作，因為它不僅在理論上具有重要意義，而且在預防和治療炎性衰老、惡化癌癥等疾病方面也具有臨床應用。

張義國教授在美、英有著多年的學習及工作經歷，是國際“拓撲生物遺傳學”開創人之一，在鑒定跨膜轉錄因子Nrf1亞細胞定位、運動性結構域“跨膜翻轉”與拓撲矢量加工、糖基化修飾、生物學功能揭示等一系列原創性學術貢獻。確定Nrf1是一個不可或缺的氧化還原穩態決定因子，以及開創拓撲遺傳學是其最重要的兩大學術貢獻。2010年受聘為重慶大學生物工程學院教授，繼續專注著Nrf1拓撲生物學與重大疾病基因的機制研究。

張義國教授是海外歸國科學家的杰出代表，期待張義國教授在國內做出更加出色的成果。