學科前沿 | 無聲困境終有解！復旦大學上海醫學院附屬眼耳鼻喉科醫院先天性耳聾基因治療成果登上《自然》

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無聲困境終有解！復旦大學上海醫學院附屬眼耳鼻喉科醫院先天性耳聾基因治療成果登上《自然》 PPS

耳朵就像一套精密的聲音傳輸系統，外界聲音能正常傳入，內耳“接收器”也完好無損，可負責將聲音信號傳給大腦的“信號中轉站”卻失靈了——這就是OTOF 先天性耳聾。一種讓人天生就聽不清、甚至完全聽不見的致殘性疾病，曾讓無數家庭陷入絕望。

北京時間4月22日晚23時，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授領銜的先天性耳聾基因治療多中心臨床研究，在《自然》（Nature）雜志在線發表。這項針對OTOF先天性耳聾的基因治療研究，發布了長達2.5年的結果，還找到了預判治療效果的核心生物標志物。這不僅是全球耳聾基因治療領域開展最早、納入患者最多、隨訪時間最長的臨床研究，更覆蓋了9個月至32歲的患者，從創新研發到臨床應用，為先天性耳聾治療打開全新局面。

無聲之痛，2600萬患者的困境，多年無藥可解

據統計，全球先天性耳聾患者達2600萬，其中由OTOF基因突變引起的DFNB9型耳聾，是最嚴重的類型之一。“這類患者往往一出生就伴有雙側重度至完全感音神經性耳聾，聽不到聲音，就無法形成語言，進而影響認知發育，生活在無聲世界里。”團隊成員、復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科主任醫師、教授舒易來表示，長期以來，先天性耳聾沒有任何獲批的治療藥物。

為打破這一局面，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來、李華偉團隊深耕耳聾基因治療領域多年，牽頭攻克了一系列關鍵技術難題，成功研發出安全有效的OTOF基因治療藥物體系。“我們的目標很簡單，就是讓這些天生失聰的人，能像正常人一樣聽見聲音、開口說話。”舒易來介紹，2022年，團隊率先開展全球首個先天性耳聾基因治療臨床試驗，成功讓耳聾患者恢復聽力、言語和聲源定位能力，相關成果于2024年發表在《柳葉刀》（The Lancet）、《自然-醫學》（Nature Medicine）等期刊，并被《柳葉刀》選為封面導讀，國際同行評價其“為耳聾治療提供了范式變革”。

在前期研發和臨床試驗的基礎上，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院牽頭，聯合北京協和醫院、四川大學華西醫院等全國7家三甲醫院，共同開展更大規模的多中心臨床試驗，進一步驗證療法的適用性與長效性。“我們納入了9個月嬰兒到32歲成人的42名患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成人，希望全面探究治療效果，讓這項技術能惠及更多群體。”團隊成員、眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科主治醫師程曉婷表示，研究團隊開展了長達2.5年的持續跟蹤隨訪，系統記錄每一位患者的聽力恢復、言語能力變化，首次完整梳理出聽力與言語改善的長期規律。

臨床數據交出了一份亮眼答卷，整體治療有效率達90%，患者聽力水平呈現持續穩定上升趨勢。核心聽力指標改善顯著，患者聽覺腦干反應（ABR）平均閾值從給藥前的>97 dB nHL，提升至隨訪2.5年時的42 dB nHL；多頻穩態誘發電位（ASSR）閾值從>96 dB nHL，改善至44 dB nHL；行為測聽閾值從>96 dB HL，優化至37 dB HL。“隨訪達2.5年的有效患者中，100%能聽清日常交談，57%能捕捉圖書館級別的輕微背景音，43%能聽見耳語。”團隊成員、眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉科博士生蔣羅穎說。

令人振奮的是，這項研究證實基因治療對成年先天性耳聾患者同樣有效，這一結果打破了行業固有認知。3名20歲以上成年患者中，2人聽力明顯改善：32歲患者治療1年后，ABR聽力閾值提升27 dB nHL；20歲患者治療13周后，ABR閾值提升20 dB nHL，證實了基因治療對成年耳聾患者的價值。

團隊還首次鎖定三大影響療效的關鍵因素，為精準施治提供科學依據。一是年齡，0.5至3歲低齡患兒治療有效率達100%，未成年患者獲益更顯著；二是畸變產物耳聲發射（DPOAE），作為評估耳蝸外毛細胞功能的重要指標，給藥前在更多頻率引出DPOAE反應的患者，治療后聽力恢復效果更好；三是基因突變類型，它會影響行為學測聽閾值的恢復程度，但不影響治療是否有效。相關發現為臨床選擇合適患者、制定個性化方案提供了依據。

全鏈條體系護航，安全長效惠及患者

聽力的穩步恢復，徹底改寫了患者的人生軌跡。“伴隨聽力好轉，孩子們慢慢開口說話，尤其是嘈雜環境中的言語識別能力持續提升，真正實現自然聽覺，順利融入學習、工作和社交生活。”團隊成員、眼耳鼻喉科醫院副研究員陳玉鑫表示，更令人安心的是，這項基因治療表現出良好的長期安全性，所有參與患者均未出現劑量限制性毒性和嚴重不良事件，為后續臨床普及應用筑牢了安全底線。

亮眼療效的背后，是舒易來、李華偉團隊多年打磨的完整耳聾基因治療技術體系。針對OTOF基因序列過大、單一載體無法遞送的行業難題，團隊創新采用雙AAV載體拆分遞送策略，精準實現耳蝸內目標基因的重組表達；搭配自主研發的精準微創耳部給藥路徑與專用器械，解決了耳蝸位置深、靶向給藥難的臨床痛點，同時通過基因編輯技術實現精準修復，全程兼顧療效與安全性。

憑借領先成果，團隊還牽頭聯合中國、西班牙、英國、美國、韓國和德國等6國46位專家，制定全球首個先天性耳聾基因治療國際專家共識，為全球該領域規范化發展提供統一標準，讓中國方案走向世界。

“醫院正全力支持團隊持續研發和優化方案，拓展至更多耳聾類型以及視覺、嗅覺等領域。”眼耳鼻喉科醫院院長周行濤表示，醫院已獲批上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室，未來將依托這一平臺，合力推動基因治療、細胞治療等先進技術在更多疾病領域落地應用，讓前沿科技造福更多患者。

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授、李華偉教授，哈佛大學醫學院Zheng-Yi Chen教授、北京協和醫院馮國棟教授、中南大學湘雅二院汪芹教授、重慶市人民醫院袁偉教授，四川大學華西醫院趙宇教授、南昌大學第一附屬醫院熊園平教授、南華大學附屬第二醫院石大志教授為該論文的共同通訊作者。復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院蔣羅穎博士生、程曉婷主治醫師、呂俊住院醫師、陳玉鑫副研究員、陳小蘊博士生，鄭州大學第一附屬醫院翟榮群主治醫師，北京協和醫院張立芹主治醫師為該論文的共同第一作者。

文章來源：復旦大學上海醫學院

美編排版：金霆輝

文章審核：王子怡 金霆輝 羅琪

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