CACA專家說-STAR TALK | 劉月教授：ALTER-C002事后分析：動態監測ctDNA助力評估mCRC治療反應與生存獲益

編者按：

每一項研究的誕生，都離不開醫者探求真理的執著；每一項成果的發表，都離不開醫者堅持卓越的付出。由中國抗癌協會指導、中國抗癌協會基層賦能委員會特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項目暨科研洞見，大咖請講，讓我們走進研究者，解讀數據背后的力量。

本期特邀浙江大學醫學院附屬第二醫院劉月教授接受專訪，就“ctDNA作為轉移性結直腸癌的預后生物標志物：ALTER-C002研究中治療反應與生存結局的事后分析”展開詳細討論。

?特邀嘉賓?

劉月

浙江大學醫學院附屬第二醫院

浙江大學醫學院附屬第二醫院大腸外科 副主任醫師、醫學博士

美國Methodist醫學中心聯合培養博士

中國醫師協會結直腸腫瘤專委會腸內腸外營養學組委員

浙江省醫學會腫瘤學分會青委會委員

浙江數理醫學會炎癥性腸病多學科診療專委會秘書

主持國家自然科學基金和浙江省自然科學基金各1項

以第一作者在BMC Medicine、Nature Communications等雜志發表結直腸癌相關論文10余篇

《腫瘤醫學論壇》：“ctDNA作為轉移性結直腸癌的預后生物標志物：ALTER-C002研究中治療反應與生存結局的事后分析”已發表在Biomolecules & Biomedicine雜志，請您介紹一下這項研究的研究背景和研究方法。

劉月教授：

結直腸癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球高發的消化道惡性腫瘤，發病率與死亡率分別位居全球第3位和第2位[1]，我國CRC發病率、死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第2位及第4位[2]。約20%的患者初診時已發生轉移，另有25%的局限性患者最終進展為轉移性結直腸癌（mCRC）[3]。目前，雙藥或三藥化療聯合靶向藥物的系統性治療仍是mCRC的主要治療手段，但患者5年生存率僅約14%，預后較差[3, 4]。CRC已成為威脅公共健康的重大隱患。

臨床實踐中，能夠提示治療結局和疾病進展的生物標志物對于臨床決策至關重要。傳統的影像學評估存在滯后性，且難以捕捉腫瘤的異質性。近年來，循環腫瘤DNA（ctDNA）作為一種來源于血液的微創、實時指標，在評估腫瘤負荷和治療反應方面展現出了巨大潛力。多項研究已強調ctDNA在指導特定mCRC亞型靶向治療策略中的潛力[5, 6]。此外，多項研究顯示ctDNA能夠影響mCRC的治療結局[7-9]。ctDNA豐度（通常以最大體細胞等位基因頻率（MSAF）表示）的測量已被提出作為評估腫瘤負荷的方法[10]。ALTER-C002研究是一項單臂、II期、多中心臨床研究，評估了安羅替尼聯合卡培他濱和奧沙利鉑（CAPEOX）作為一線方案治療RAS/BRAF野生型mCRC的療效和耐受性，結果顯示該方案具有良好的療效和安全性[11]。因此，有必要進一步研究ctDNA的動態變化，以探索其與接受全身性治療的mCRC患者臨床結局的潛在關聯。基于此，我們開展了此項事后分析，旨在探索ctDNA水平與患者結局之間的相關性，并同時報告ALTER-C002研究的總生存期（OS）數據[12]。

本項事后分析納入了ALTER-C002研究中的30例患者，研究中在三個關鍵時間點采集患者的血漿樣本，采樣時間分別為：基線（治療前1周）、C1（接近最佳緩解期，即確認腫瘤最佳總體緩解的影像學評估前后1周內）和C2（數據截止時，對于疾病進展（PD）患者，為影像學檢查確診進展±1周內；對于非PD患者，為數據截止前末次隨訪時）。檢測技術方面，采用包含90個基因的二代測序（NGS）panel，對基線、C1和C2時間點進行ctDNA檢測，共獲得26例患者在基線及C1時間點的ctDNA數據。對26例具有基線ctDNA信息的患者進行了突變譜分析，對25例（1例因C2時間點ctDNA樣本缺失而排除）在三個時間點（基線、C1、C2）均有ctDNA數據的患者進行了ctDNA動力學分析。通過MSAF量化ctDNA豐度，并將MSAF<0.001定義為ctDNA陰性。此項研究分析了基線ctDNA水平與臨床病理特征的關系、ctDNA水平在不同亞組（PD與非PD患者[根據C2時間點腫瘤反應分類]、C1時間點ctDNA陽性與ctDNA陰性患者、基線高MSAF與低MSAF[以中位值為界值]患者，以及KRAS/BRAF突變與野生型患者）中對療效的影響。

《腫瘤醫學論壇》：請您詳細介紹一下此項研究的研究結果。

劉月教授：

ALTER-C002研究共納入30例mCRC患者，中位年齡60歲（范圍32-72歲），男性占比86.7%，ECOG PS=1分患者占比90.0%。中位隨訪31.7個月（95% CI，27.8-35.6），整體患者的中位OS為29.7個月（95% CI，21.16-38.24）。在26例具有可分析生物標志物數據的患者中，中位OS為29.7個月（95% CI，27.46-31.94），中位PFS為11.3個月（95% CI，7.30-14.52），客觀緩解率（ORR）為76.9%（95% CI，56.4%-91.0%），包括1例完全緩解（CR）和19例部分緩解（PR）。30例患者中共有26例患者有可用的血漿樣本，4例患者因缺乏合格的NGS檢測血漿而被排除。來自這26例mCRC患者的共77份血漿樣本用于ctDNA分析。

我們研究了治療期間ctDNA動態變化與患者治療反應的相關性。結果顯示，與基線相比，C1時間點MSAF水平顯著降低（P<0.001；圖1A）。值得注意的是，所有8例ctDNA陰性患者均獲得客觀緩解（CR=1，PR=7），而ctDNA陽性組的17例患者中有12例達到PR（圖1B）。在C2時間點，17例（68%）患者出現PD，8例（32%）患者保持非PD狀態。PD組在C2時間點的中位MSAF水平顯著高于C1（P<0.001），而非PD組的中位MSAF水平在C2與C1時間點之間無顯著性差異（P=0.104；圖1C）。進一步分析C1時間點的MSAF水平顯示，PD組的中位MSAF顯著高于非PD組（P=0.015；圖1D）。

圖1：ctDNA動力學及其與影像學緩解的相關性

采用18.51%作為MSAF臨界值，在基線MSAF高水平與低水平患者之間，未觀察到PFS的顯著性差異（14.06個月 vs 7.33個月，P=0.104；圖2A）。在C1時間點，ctDNA陰性組患者的中位PFS較ctDNA陽性組顯著延長（14.52個月 vs 9.17個月，P=0.012；圖2B）。此外，KRAS/BRAF突變患者的中位PFS較野生型患者顯著縮短（7.16個月 vs 11.40個月，P=0.003；圖2C）。

圖2：ctDNA指標與PFS

基線MSAF高水平與低水平患者之間的OS存在顯著性差異（未達到 vs 22.8個月，P=0.047；圖3A）。在C1時間點，ctDNA陰性組患者的OS顯著優于ctDNA陽性組患者（未達到 vs 22.8個月，P=0.006；圖3B）。此外，與野生型患者相比，KRAS/BRAF突變患者的OS顯著縮短（16.2個月 vs 30.4個月，P=0.019；圖3C）。

圖3：ctDNA指標與OS

本項事后分析的研究結果表明，在接受安羅替尼聯合CAPEOX治療的mCRC患者中，ctDNA的動態變化可能與治療反應相關。這些觀察結果提示，ctDNA可能反映治療期間的腫瘤動態和分子演變，值得進一步研究。

《腫瘤醫學論壇》：請您結合臨床實踐，談談該項研究的臨床意義及臨床啟發。

劉月教授：

ctDNA是目前指導mCRC治療的重要生物標志物，對mCRC患者預后判斷和輔助治療決策具有關鍵價值。與傳統的影像學評估相比，ctDNA檢測具備操作簡便、創傷小、可重復性高等優勢。本研究提示，在接近最佳影像學緩解時（C1）檢測ctDNA，其陰性結果不僅能確認療效，更能預測更長的生存獲益，這為臨床醫生提供了一個比影像學更早、更靈敏的療效評估指標，有助于堅定醫生及患者的治療信心，避免過早更換方案。研究還發現，疾病進展時，ctDNA水平再次升高。這意味著動態監測ctDNA可作為實時的“分子警報”，及時發現潛在的耐藥和疾病進展，為后續治療策略的調整爭取寶貴時間。此外，我們觀察到盡管入組患者均為RAS/BRAF野生型，但ctDNA檢測仍發現4例患者為RAS/BRAF突變型。這揭示了腫瘤的時空異質性，并提示ctDNA可能比單次組織活檢更全面地捕捉腫瘤的分子全貌，對于組織樣本難以獲取或檢測陰性的患者，ctDNA檢測可作為有力的補充手段。本研究證實，ctDNA狀態與PFS、OS顯著相關，尤其是治療早期的ctDNA清除是良好預后的強有力預測因子。這為未來將ctDNA作為分層標志物納入臨床試驗設計或臨床決策提供了堅實的循證依據。

總體而言，ctDNA檢測為結直腸癌的個性化治療提供了動態、非侵入性的監測手段，有助于優化治療決策，提高治療效果，減少不必要的治療負擔。不過，目前ctDNA檢測仍存在技術局限性和標準化問題，需結合臨床實際情況綜合判斷。未來，隨著檢測技術的不斷進步和臨床證據的持續積累，我們期待將ctDNA監測真正整合到常規臨床路徑中，實現mCRC患者的個體化、精準化治療，從而改善患者的長期生存。

參考文獻：

[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

[2]Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.

[3]Biller LH, Schrag D. Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review. JAMA. 2021 Feb 16;325(7):669-685.

[4]Shin AE, Giancotti FG, Rustgi AK. Metastatic colorectal cancer: mechanisms and emerging therapeutics. Trends Pharmacol Sci. 2023 Apr;44(4):222-236.

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[6]Zhou J, Li L, Liu Y, et al. Circulating tumour DNA in predicting and monitoring survival of patients with locally advanced rectal cancer undergoing multimodal treatment: long-term results from a prospective multicenter study. EBioMedicine. 2025 Feb;112:105548.

[7]Garlan F, Laurent-Puig P, Sefrioui D, et al. Early Evaluation of Circulating Tumor DNA as Marker of Therapeutic Efficacy in Metastatic Colorectal Cancer Patients (PLACOL Study). Clin Cancer Res. 2017 Sep 15;23(18):5416-5425.

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[10]Zhou C, Yuan Z, Ma W, et al. Clinical utility of tumor genomic profiling in patients with high plasma circulating tumor DNA burden or metabolically active tumors. J Hematol Oncol. 2018 Nov 6;11(1):129.

[11]Liu Y, Xiao Q, He J, et al. Phase II study of anlotinib in combination with oxaliplatin and capecitabine for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal adenocarcinoma as the first-line therapy. BMC Med. 2022 May 6;20(1):155.

[12]Liu Y, He JJ, Chen S, et al. Circulating tumor DNA as a prognostic biomarker in metastatic colorectal cancer: Post-hoc analysis of treatment response and survival outcomes in the ALTER-C-002 study. Biomol Biomed. 2026 Feb 24.

指導專家：劉月教授 編輯：三一

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