浙江大學最新研究：3 天高強度應激致焦慮，14 天低強度轉為抑郁

崔一卉，浙江大學腦科學與腦醫學系博士生導師、百人計劃研究員，竺可楨學院導師，附屬邵逸夫醫院雙聘教授。碩士畢業于華東師范大學腦功能基因組學研究所，博士畢業于法國巴黎六大，博士后師從胡海嵐院士。主要從事抑郁癥神經編碼機制研究，壓力轉化為內在情緒的分子、細胞及環路機制研究。

2022 年 2 月，團隊在Neuron發表了題為：Hypothalamus-habenula potentiation encodes chronic stress experience and drives depression onset 的研究論文。該團隊采用慢性束縛應激的方式來模擬慢性壓力過程，在研究過程中發現，在應對壓力應激時，外側下丘腦（LH）呈現出一種特有的放電模式，這種模式會促使外側韁核（LHb）產生興奮性突觸后電位（EPSPs），并進一步引發后續的突觸后高頻脈沖放電（即 EPSPs - burst 配對現象）。此外，團隊深入探究了 LH - LHb 這一特定神經通路在抑郁癥發病機制中所扮演的角色，從神經環路、細胞類型以及模式特異性等多個維度展開研究，為在抑郁癥發作前實施早期干預措施提供了重要線索。

2024 年 10 月，團隊在Neuron發表了題為: A small population of stress-responsive neurons in the hypothalamus-habenula circuit mediates development of depression-like behavior in mice 的研究論文。該研究發現，在下丘腦 - 外側韁核環路中存在一小群對壓力敏感的神經元，它們作為關鍵媒介調控小鼠抑郁樣行為的發展，這些「壓力響應神經元」能敏銳感知外界壓力信號并在受刺激時被激活，隨后通過環路傳遞信號，引發小鼠出現活動減少、探索行為降低、快感缺失等抑郁樣行為，該發現為深入理解抑郁癥神經生物學機制提供了重要依據。

2025 年 4 月，團隊在Nature發表了題為: Stress dynamically modulates neuronal autophagy to gate depression onset 的研究論文。該研究發現急性壓力激活抑郁核心腦區外側韁核（LHb）的自噬水平，慢性壓力則抑制。自噬在神經元中按需啟動，靶向谷氨酸受體調控抑郁發生。急慢性壓力對 LHb 自噬呈相反調控，機制與相關信號通路有關，且 LHb 自噬功能失調在壓力致郁中起決定性作用。特異性激活 LHb 自噬可快速持久抗抑郁，存在腦區特異性及「按需激活」特性。通過遺傳學等手段證實，LHb 自噬對維持細胞穩態和應對壓力必不可少，自噬通過調節谷氨酸受體調控細胞穩態。該成果為理解大腦壓力應對機制提供新視角，為開發抗抑郁產品開辟新方向，獲審稿人高度評價。

2026 年 4 月 1 日，崔一卉研究員團隊在Molecular Psychiatry發表了題為：Standardized chronic restraint stress protocols reveal dynamic evolution of behavioral adaptations in male mice: implications for translational neuroscience 的最新研究。慢性應激是焦慮和抑郁的主要風險因素之一，但現有的慢性束縛應激（CRS）動物模型缺乏標準化方案，行為表型不穩定，且其表面效度、構造效度、預測效度尚未得到系統評估。本研究通過系統比較不同強度與不同時長的 CRS 方案，首次揭示了雄性小鼠行為表型隨應激積累的動態演變規律，并成功建立了標準化的 CRS 模型，為轉化神經科學提供了可靠的工具。

研究團隊通過改變單次束縛時長（2 小時或 6 小時）與束縛天數（3、7、10、14 天），結合曠場、高架十字迷宮、明暗箱、新奇抑制進食、埋珠、強迫游泳、糖水偏好等行為學測試，系統評估了回避行為、刻板行為、應對能力與獎賞尋求。實驗發現，低強度應激（3 天 ×2 小時）無明顯行為改變；高強度短時 CRS（3 天 ×6 小時）可誘導穩定的回避與刻板行為。在獎賞與應對方面，3 天 ×2 小時或 6 小時均無效，7 天 ×2 小時無異常，10 天 ×2 小時出現選擇性獎賞缺陷，14 天 ×2 小時出現獎賞與應對雙重缺陷。當將高強度 CRS 延長至 14 天（14 天 ×6 小時）時，小鼠僅出現應對與獎賞缺陷，回避與刻板行為消失，揭示行為表型從「焦慮樣」向「抑郁樣」的明確轉變。此外，14 天 CRS 還可誘導社交退縮，不依賴額外社交應激，提示良好的臨床轉化價值。

圖 1: 單次限制強度增加，足以在多測試中誘發持續回避及重復行為

為揭示行為轉變的神經機制，研究人員進行了全腦 c-fos 免疫組化分析。結果顯示，外側韁核和外側隔核在 3 天 CRS（6 小時）中激活最強，在 14 天 CRS 中減弱但仍高于對照；導水管周圍灰質在 14 天 CRS 中激活更強；丘腦室旁核僅在 14 天 CRS 中被選擇性激活。這表明外側韁核/外側隔核的早期激活與回避/刻板行為相關，丘腦室旁核和導水管周圍灰質的晚期激活與獎賞/應對缺陷相關。進一步的相關性分析顯示，在對照和 3 天 ×6 小時 CRS 中，回避與獎賞缺陷呈正相關；而在 7 至 14 天 ×2 小時 CRS 中，回避與應對缺陷呈正相關，即回避/刻板行為與獎賞/應對缺陷之間從正相關轉變為負相關，表明行為域之間發生漸進式解離。

圖 3: 增加 CRS 暴露天數后，回避/重復行為與應對/獎賞缺陷相關性由正變負

為驗證 CRS 模型的預測效度，研究團隊檢測了帕羅西汀與氯胺酮的作用。帕羅西汀可完全逆轉 3 天 ×6 小時 CRS 誘導的回避與刻板行為，以及 14 天 ×2 小時 CRS 導致的獎賞與應對缺陷；氯胺酮僅快速逆轉 14 天 ×2 小時 CRS 的獎賞與應對缺陷，對回避與刻板行為無效。在性別差異方面，雌性小鼠無法穩定誘導回避或獎賞缺陷，僅在發情間期出現行為應對缺陷。所有增加應激劑量的 CRS 方案均導致體重下降和血清皮質酮升高，但皮質酮升高無行為特異性。上述結果證實 CRS 模型具備良好的預測效度，可分別模擬焦慮相關的回避/刻板行為與抑郁相關的應對/獎賞缺陷。

圖 4: CRS 模型對焦慮回避/重復及抑郁應對/獎賞尋求行為的預測效度

本研究通過系統比較不同強度與不同時長的慢性束縛應激方案，首次揭示了雄性小鼠行為表型隨慢性應激積累的動態演變規律，即從短時高強度的「回避/刻板行為」向長時低強度的「獎賞/應對缺陷」轉變，并伴隨腦區激活模式的變化與行為域之間的漸進式解離。基于此，研究成功建立了標準化的 CRS 模型：研究焦慮樣行為（回避/刻板）推薦使用 3 天 ×6 小時/天的 CRS 方案，研究抑郁樣行為（獎賞/應對缺陷）推薦使用 14 天 ×2 小時/天的 CRS 方案，研究共病模型則推薦使用 10 天 ×2 小時/天的 CRS 方案。帕羅西汀與氯胺酮的差異化作用進一步驗證了該模型的預測效度。該研究為轉化神經科學中應激相關精神疾病的研究提供了可靠、標準化的動物模型工具。

結語

崔一卉研究員團隊圍繞慢性壓力致郁機制，從環路、細胞、分子到行為表型開展了系統研究。團隊先后揭示了下丘腦-外側韁核環路在抑郁發病中的關鍵作用，發現該環路中壓力響應神經元是抑郁行為發展的核心媒介，并闡明壓力通過動態調控神經元自噬門控抑郁發作。最新研究進一步建立了標準化的慢性束縛應激模型，首次揭示雄性小鼠行為表型隨應激積累從「焦慮樣」向「抑郁樣」的動態演變規律，明確了不同行為域對應的最優應激方案及藥物預測效度。該系列研究為理解抑郁癥的神經生物學機制提供了重要依據，也為臨床前藥物篩選和轉化研究提供了可靠的工具模型。

崔一卉研究員在錢江晚報「有趣的科學」欄目中提到：丘吉爾曾言「心中的抑郁就像只黑狗，一有機會就會咬住我不放」。她強調，抑郁癥并非單純的心理疾病，而是腦內的器質性病變。理解抑郁與焦慮的關鍵，在于揭示慢性壓力如何在神經環路層面「改寫」大腦功能。她的團隊圍繞下丘腦-外側韁核環路，從突觸可塑性、壓力響應神經元到神經元自噬，構建了從分子到系統的研究框架。標準化動物模型與多學科交叉策略，將為焦慮和抑郁癥的早期干預與精準治療奠定堅實基礎。

參考文獻：

Lv Z, Xie Q, Li K, Fan Z, Cui Y, Dong Y. Standardized chronic restraint stress protocols reveal dynamic evolution of behavioral adaptations in male mice: implications for translational neuroscience. Mol Psychiatry. 2026 Apr 1.

https://www.nature.com/articles/s41380-026-03569-5

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