展現開發“first-in-class”療法潛力！這類分子正在突破“不可成藥靶點”限制

編者按：黏附型G蛋白偶聯受體（adhesion GPCRs，aGPCRs）作為GPCR超家族中的重要分支，因其獨特的結構特征與復雜的信號傳導機制，正逐漸從基礎研究熱點邁向具有轉化潛力的創新藥物靶點。近年來，隨著冷凍電鏡等結構生物學技術的突破，aGPCRs的激活機制與配體識別逐步被解析，為小分子、多肽及抗體等多種治療模式的開發提供了重要支撐，也推動該領域進入加速發展階段。面對腫瘤、神經系統疾病、自身免疫疾病及代謝性疾病等多重未滿足臨床需求，aGPCRs正展現出開發“first-in-class”療法的潛力。作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴，藥明康德持續助力全球合作伙伴探索包括aGPCR在內的前沿靶點，加速創新療法從概念走向臨床。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery對aGPCR的生物學功能及其藥物開發潛力進行了系統綜述。本文將基于該綜述與公開資料，為讀者介紹該領域與其相關進展。

黏附型G蛋白偶聯受體（aGPCRs）是一類在結構和功能上均顯著區別于經典GPCR的重要膜蛋白家族。與傳統GPCR一樣，aGPCRs同樣具有經典的七跨膜結構域（7TMD），但其最突出的特征在于擁有超長的胞外N端結構域，其中包含GPCR自體蛋白水解誘導結構域（GAIN domain）。該結構域可介導受體發生自切割，從而形成由N端片段（NTF）和C端片段（CTF）組成的復合結構。基于這一獨特構架，aGPCRs能夠通過多種機制被激活，包括依賴“Stachel”序列的分子內激動方式，以及順式（cis，同一細胞內）和反式（trans，跨細胞）信號傳導。

在功能層面，aGPCRs廣泛參與多種生理與病理過程。有研究表明，這類受體不僅與單基因遺傳病直接相關，也在多種復雜疾病的發生發展中發揮重要作用。已被證實由aGPCR基因突變引發的單基因疾病包括雙側額頂多小腦回畸形（BFPP）、II型Usher綜合征以及致死性關節攣縮綜合征等，這些疾病多與神經系統發育異常密切相關。與此同時，研究進一步揭示，aGPCRs還參與調控神經精神疾病（如抑郁、癲癇、自閉癥譜系障礙）、免疫與炎癥性疾病（如類風濕性關節炎）、心血管疾病（如血小板功能與心肌梗死相關過程）、代謝性疾病（如肥胖與非酒精性脂肪肝）、腫瘤以及生殖與發育異常等多個疾病領域。這些發現共同表明，aGPCRs在多系統疾病中的作用具有廣泛而深遠的影響，也因此被認為是極具潛力的藥物靶點。

然而，aGPCRs復雜的生物學特性也在一定程度上制約了其藥物開發進程。一方面，其激活機制涉及順式與反式信號傳導、分子內激動序列以及機械力感知等多層級調控；另一方面，其內源性配體尚未完全明確，加之受體本身具有自發蛋白水解等非典型特征，使得早期研發進展相對緩慢。過去，由于缺乏高分辨率的全長受體結構，研究人員難以精準捕捉其激活過程中的構象變化。近年來，隨著冷凍電鏡（cryo-EM）技術的突破，多個aGPCR與G蛋白復合物的結構相繼被解析，包括ADGRG3/GPR97、ADGRG2/GPR64及ADGRD1/GPR133等，這些研究揭示了受體識別類固醇激素及Stachel序列的分子機制，不僅驗證了既有功能研究結果，也為基于結構的藥物設計（SBDD）提供了關鍵支撐。

在此背景下，針對aGPCRs的藥物開發正逐步拓展至多種治療模式，展現出較高的靈活性與多樣性，主要包括以下幾類：

小分子藥物

小分子藥物主要通過與aGPCR的七跨膜結構域結合發揮作用。研究發現，約70%的aGPCR家族成員在該區域具有保守的結構基序，使其能夠識別包括dehydroepiandrosterone（DHEA）、17α-hydroxypregnenolone等在內的類固醇激素及其衍生物。其中，糖皮質激素藥物beclomethasone被證實為ADGRG3的直接配體，并在小鼠模型中顯示出減輕類銀屑病癥狀的效果。此外，針對ADGRD1開發的高選擇性激動劑AP503，可通過激活Gs信號通路促進成骨細胞分化，在動物模型中展現出改善骨質疏松的潛力；另一分子GL64則通過抑制破骨細胞生成，有助維持骨質量。

多肽藥物

多肽類藥物的設計核心在于模擬aGPCR特有的內源性激動序列——Stachel序列。盡管早期相關多肽在效力和選擇性方面存在一定局限（多為微摩爾級），但隨著結構生物學研究的深入，該領域已取得顯著進展。例如，通過引入非天然氨基酸，研究人員將針對ADGRG2/GPR64的多肽激動劑優化為VPM-p15，其親和力提升超過100倍；針對ADGRG1/GPR56的p7多肽在小鼠模型中也展現出潛在的抗抑郁作用。除Stachel模擬物外，來源于其他蛋白的功能片段同樣具備調控能力，如源自Teneurin的TCAP-1多肽，可通過ADGRL1/LPHN1調節睪丸功能，并在嗎啡戒斷模型中發揮作用。

抗體及生物大分子

抗體及其他生物大分子主要靶向aGPCR龐大且結構多樣的N端結構域，通過阻斷配體結合或誘導構象改變實現調控。例如，針對ADGRL3/LPHN3的重組抗體（rhLPHN3 Ab）已在兒童哮喘臨床研究中取得進展，在一項包含342名患兒的隨機試驗中，其在減少哮喘發作持續時間和頻率方面優于傳統治療藥物salbutamol與montelukast。此外，靶向ADGRG1/GPR56通路的抗體偶聯藥物（ADC）10C7在異種移植小鼠模型中可顯著抑制多種腫瘤生長；針對ADGRE5/CD97通路的單克隆抗體1B2則通過阻斷CD97-CD55相互作用，在實驗性關節炎模型中緩解類風濕性關節炎的關節損傷。值得一提的是，納米抗體Nb23-bi還可作為變構調節劑，增強DHEA對ADGRG2的作用，并在小鼠睪丸炎模型中表現出協同抗炎效果。

除具體藥物形式外，aGPCRs的結構特征本身也為藥物開發提供了重要機遇。例如，其大型胞外結構域包含多種粘附模塊（如GAIN、EGF、Lec結構域），不僅顯著增加了潛在結合位點，也為抗體等生物制品提供了天然靶點。同時，aGPCRs在不同組織中呈現出一定的特異性表達，并存在豐富的剪接變體，使針對特定組織（如男性生殖系統中的ADGRG2或肺部中的ADGRF5）進行精準干預成為可能。此外，aGPCRs對機械刺激（如剪切力、振動）的響應能力，使其參與調控前庭平衡、血栓形成等傳統GPCR較少涉及的生物過程，從而為開發潛在“first-in-class”機制藥物提供了新的切入點。這些特性正推動aGPCRs逐步從“孤兒受體”向新一代創新靶點轉變。

圖片來源：123RF

盡管前景廣闊，aGPCRs的藥物開發仍面臨多方面挑戰。這類受體通常具有復雜的結構域組成和多樣化的激活機制，對早期藥物發現提出了更高要求。例如，其激活機制涉及N端調控、機械力刺激及多種信號通路，復雜程度較高。因此，如何在復雜信號網絡中識別有效調節分子、如何在不同作用模式下篩選具有選擇性的候選化合物，以及如何在早期階段獲得具有良好可開發性的苗頭分子，均成為推動相關藥物研發的重要挑戰。由此，建立高效、靈活且多技術路徑融合的篩選體系，逐漸成為加速創新靶點藥物開發的關鍵基礎設施。

在這一背景下，整合多種前沿篩選技術并具備規模化數據處理能力的綜合平臺，正成為創新藥物發現的重要推動力量。通過結合高通量篩選、結構生物學、計算模擬以及多維度細胞功能評估等技術手段，研究人員能夠在更早階段系統性探索潛在調節分子，并加速從靶點驗證到先導化合物發現的關鍵過渡。依托此類平臺化能力，創新藥研發企業可以更加高效地開展復雜靶點的早期篩選與機制研究，為后續先導優化和臨床候選物開發奠定堅實基礎。

正是在這樣的研發趨勢下，藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）構建了覆蓋多技術路徑的體外篩選（in vitro screening）綜合平臺，旨在為創新藥物發現提供高效、可靠且可擴展的命中化合物識別解決方案，加速從靶點驗證邁向先導化合物發現的關鍵階段。平臺整合高通量篩選（HTS）、片段篩選、DNA編碼化合物庫（DEL）、親和選擇質譜（AS-MS）、展示技術以及虛擬篩選等多種前沿技術，可根據不同靶點特性和項目需求靈活組合或并行應用，實現對小分子及新型治療模式分子的全面篩選支持。

依托超過15年的篩選經驗與標準化實驗體系，WuXi Biology能夠開展與研究目標高度匹配的苗頭化合物發現項目，并結合專有化合物庫與驗證體系，提高篩選結果的精準性與可推進性。平臺提供涵蓋酶、激酶、GPCR、離子通道及轉錄因子等多類型靶點的生化與細胞水平檢測，同時支持熒光、TR-FRET、發光、放射性檢測、基因表達分析及質譜等多樣化檢測方式，滿足不同作用機制研究需求。一體式自動化系統可實現每周超過100萬數據點的篩選通量，初篩平均周期約2周，有效縮短早期研發時間。

此外，平臺還結合高內涵篩選（HCS）技術，在復雜細胞體系中實現多參數表型分析，可同步評估細胞功能、毒性及作用機制，為后續體內研究提供更具轉化價值的數據支持。通過與藥明康德一體化藥物發現體系深度協同，WuXi Biology體外篩選能力可無縫銜接命中確認、先導優化及候選化合物篩選流程，幫助合作伙伴更高效地探索化學空間、降低研發風險，并加速創新分子向臨床階段推進。

圖片來源：123RF

總體而言，aGPCRs正逐步從基礎研究熱點走向具有實際轉化潛力的藥物靶點。未來研究需要在結構生物學層面進一步解析全長受體的動態構象，同時加強功能驗證，以明確不同受體在疾病中的因果作用。此外，構建更具臨床相關性的轉化模型，對于提升候選藥物的研發成功率同樣至關重要。在這些努力的推動下，aGPCRs有望催生一批具有全新作用機制的創新療法，并在精準醫學框架下實現針對特定人群或疾病亞型的個體化治療。

展望未來，隨著結構解析技術、體內功能研究及藥物設計方法的持續進步，aGPCRs有望在多個疾病領域釋放更大的治療潛力。其兼具結構復雜性與功能多樣性的特點，不僅有望成為“不可成藥靶點”的突破口，也可能引領GPCR靶向藥物開發進入新的階段，推動潛在“first-in-class”藥物與精準治療策略的不斷涌現。

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