20億美元押注初顯成效！胰腺癌新藥Daraxonrasib III期告捷

來源：市場資訊

（來源：藥事縱橫）

4月13日，Revolution Medicines宣布其自主研發的口服RAS（ON）多選擇性抑制劑Daraxonrasib在治療轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的III期RASolute302研究中取得積極結果。

圖源：Revolution Medicines官網

中期分析數據顯示，Daraxonrasib單藥治療相較研究者選擇的標準化療方案，顯著延長了患者的無進展生存期和總生存期，數據具有統計學意義和臨床意義。

三年磨一劍，III期數據震撼亮相

RASolute302是一項正在進行的全球性、隨機、對照III期臨床試驗，共納入約460例經治的轉移性PDAC患者。受試者按1：1的比例隨機接受每日一次300毫克口服Daraxonrasib單藥治療，或研究者選擇的標準化療方案。研究的雙重主要終點為攜帶RASG12突變患者群體的無進展生存期和總生存期，關鍵次要終點則涵蓋了全部意向治療人群（即全人群）的療效指標，以及客觀緩解率、緩解持續時間和患者報告的生活質量。

圖源：RevolutionMedicines官網

在全人群中，Daraxonrasib組的中位總生存期達到了13.2個月，而化療組僅為6.7個月，風險比為0.40，P值小于0.0001，Daraxonrasib將患者的死亡風險降低了60%，且療效達到了高度統計學顯著性。在安全性方面，Daraxonrasib表現出良好的耐受性，總體安全性特征可控，未出現新的安全性信號。由于首次中期分析結果已足夠充分，所有無進展生存期和總生存期的終點結果均被視為最終結果。

RAS基因（包括KRAS、NRAS和HRAS）是人類癌癥中最常見的突變驅動基因之一，長期以來被視為“不可成藥”靶點。傳統的靶向策略主要集中在失活態RAS蛋白，而Daraxonrasib是一種非共價、口服生物可利用的RAS（ON）多選擇性三元復合物抑制劑，能夠直接靶向活性狀態下的RAS蛋白。

其作用原理是通過與細胞內廣泛存在的伴侶蛋白親環素A形成三元復合物，將RAS蛋白“粘合”在一起，從而阻斷RAS與其下游效應子的結合，抑制RAS信號通路傳導和腫瘤細胞增殖。與傳統抑制劑僅針對特定突變亞型不同，Daraxonrasib對多種RAS突變體和野生型RAS蛋白均具有抑制活性，覆蓋了KRAS、NRAS和HRAS等主要亞型，對野生型KRAS、NRAS、HRAS及多種致癌RAS變體的半數有效濃度在28-220nM之間。

胰腺癌素有“癌中之王”之稱，其惡名絕非危言聳聽。胰腺導管腺癌及其變體是最常見的胰腺癌類型，約占全部胰腺癌病例的92%。美國每年約有6.7萬例新發PDAC病例，死亡病例約5.2萬例，死亡率位居所有主要癌癥之首。

圖源：RevolutionMedicines官網

轉移性PDAC的5年生存率僅為3%左右，即使在整體PDAC患者群體中，5年生存率也長期徘徊在10%以下。盡管近年來抗癌治療手段不斷推陳出新，免疫療法和靶向治療在多種實體瘤中大放異彩，但PDAC的治療進展始終步履維艱。在此前已披露結果的12項PDACIII期研究中，僅有4項取得了積極結果，研發失敗率之高在腫瘤領域堪稱罕見。

Daraxonrasib此次III期研究的成功，也是一場商業豪賭的階段性勝利。2025年6月，RevolutionMedicines宣布與RoyaltyPharma達成一項總額高達20億美元的非傳統融資合作，專門用于支持Daraxonrasib及其RAS（ON）抑制劑管線的全球開發和商業化。

這筆資金的構成其中高達12.5億美元為圍繞Daraxonrasib未來銷售的特許權使用費貨幣化，另外7.5億美元為債務貸款，這種“合成特許權使用費”模式使RevolutionMedicines得以完全保留Daraxonrasib在全球的開發和商業化控制權，同時獲得充裕的資金支持多項III期臨床試驗的推進。

目前，Daraxonrasib已在全球范圍內開展了4項注冊性III期臨床試驗，其中3項聚焦于PDAC（RASolute302、RASolute303、RASolute304），1項針對非小細胞肺癌（RASolute301）。RASolute303和RASolute304分別評估Daraxonrasib在一線治療和輔助治療PDAC中的療效，一旦成功，將進一步擴大其應用場景和潛在市場規模。此外，在2025年報告的一項早期研究中，Daraxonrasib聯合化療用于一線轉移性PDAC患者的總體緩解率達到了55%，這為一線治療方案的推進提供了有力支撐。

Daraxonrasib的監管推進同樣捷報頻傳。該藥物已獲得美國FDA授予的突破性治療資格和孤兒藥資格，用于治療攜帶RASG12突變的經治轉移性PDAC患者。Daraxonrasib已被納入FDA專員的“國家優先審評代金券”試點計劃，這一代金券可使新藥申請享受加速審評通道，審查周期有望縮短至一至兩個月。2025年10月，RevolutionMedicines正式獲得該代金券，為其未來上市申報鋪平了道路。

公司計劃將RASolute302的研究數據提交給包括美國FDA在內的全球監管機構，作為未來新藥申請的重要組成部分。同時，完整的試驗數據將提交至2026年美國臨床腫瘤學會年會進行口頭報告，屆時將披露更多細節數據，包括RASG12突變亞組的療效分析結果。

近年來，圍繞KRAS靶點的藥物研發取得了長足進步，從首個獲批的KRASG12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib，到新一代的KRASG12D抑制劑INCB161734和Setidegrasib，再到RevolutionMedicines開創的RAS（ON）多選擇性抑制劑策略，RAS靶向藥物的版圖正在迅速擴展。

在這一賽道中，Daraxonrasib憑借其獨特的“廣譜”活性特點占據了差異化優勢，它不僅覆蓋胰腺癌中最常見的KRASG12D、G12V、G12R等多種突變亞型，還對野生型RAS蛋白具有活性，其潛在適用患者群體遠超單一突變特異性抑制劑。此外，其口服給藥方式也顯著優于傳統靜脈化療，為患者帶來了更好的便利性和生活質量。

當然，競爭也在加劇。Immuneering等公司正積極推進針對胰腺癌的新型靶向藥物，而KRASG12D特異性抑制劑和蛋白降解劑也在早期臨床試驗中展現出令人鼓舞的療效信號。但RASolute302作為首個在PDACIII期研究中取得陽性結果的RAS靶向藥物，無疑已在賽道上占據了領跑位置。

從分子機制的創新突破，到III期臨床試驗的成功驗證，再到20億美元的戰略豪賭，Daraxonrasib的故事匯集了新藥研發的關鍵要素：科學、臨床、資本與監管。對于轉移性胰腺癌患者而言，Daraxonrasib帶來的不僅是總生存期從6.7個月躍升至13.2個月的統計學改善，更是多年來第一次真正意義上的生存希望。

參考信息：

[1[Revolution Medicines.Revolution Medicines announces positive topline results from Phase 3 RASolute 302 clinical trial of daraxonrasib in patients with previously treated metastatic pancreatic cancer.

[2]CancerNetwork.Daraxonrasib shows ‘unprecedented’ survival in pretreated pancreatic cancer.

[3]OncoDaily.Phase 3 RASolute 302 trial: Daraxonrasib demonstrates significant overall survival benefit in metastatic pancreatic cancer.

[4]Jiang, J., et al. Discovery of daraxonrasib (RMC-6236), a potent and orally bioavailable RAS(ON) multi-selective, noncovalent tri-complex inhibitor for the treatment of patients with multiple RAS-addicted cancers.Journal of Medicinal Chemistry.

[5]Revolution Medicines. Revolution Medicines awarded voucher for daraxonrasib (RMC-6236) under FDA Commissioner‘s National Priority Voucher pilot program.

[6]梅斯醫學.胰腺導管腺癌“癌王”解碼：90%病例攜KRAS突變，肥胖-壓力協同促癌.