四川省人民醫院徐如祥團隊揭示支架聯合干細胞與外泌體共促脊髓重建

脊髓完全斷裂后，神經“電線”被徹底扯斷，人就可能癱瘓。過去單靠干細胞治療效果有限：細胞活不長、長不出新神經，還容易被炎癥“圍攻”。

基于此，四川省人民醫院神經外科徐如祥研究團隊在《Materials Today Bio》雜志發表了“Conjugated therapy with coaxially printed neural stem cell-laden microfibers and umbilical cord mesenchymal stem cell derived exosomes on complete transactional spinal cord defects”揭示了同軸打印負載神經干細胞微纖維聯合臍帶間充質干細胞來源外泌體治療完全橫斷性脊髓缺損的聯合療法。

本研究采用神經干細胞（NSC）負載的核殼結構水凝膠微纖維支架聯合臍帶間充質干細胞來源外泌體（ucMSC-exos）治療完全性脊髓損傷（SCI）。體外實驗表明，ucMSC-exos可促進NSC增殖與神經分化并誘導小膠質細胞由促炎M1型向抗炎M2型極化。該核殼微纖維核心高效負載NSC，殼層高通透性利于物質交換。體內結果顯示，聯合治療較單純NSC支架更有效降低炎癥因子水平、促進神經元再生和血管生成，顯著改善損傷微環境，進而實現更佳的運動功能恢復。該策略為完全性SCI修復提供了有前景的新方法。

圖一 實驗設計示意圖

研究發現，臍帶間充質干細胞來源的外泌體（ucMSC-exos）能有效“調和”大腦免疫細胞。在炎癥刺激下，它們促使小膠質細胞從“攻擊型”（M1）轉向“修復型”（M2），表現為抗炎標志物顯著升高、促炎信號減弱。這些外泌體可被細胞吸收，且理化特性符合標準。

雖然對神經細胞的直接促進作用尚不顯著，但通過改善免疫微環境，仍展現出潛在的神經保護價值，為治療阿爾茨海默病、帕金森病等提供了新思路。

圖二 神經干細胞微纖維的制備及其在小型脊髓損傷缺損中的體內移植

研究人員開發了一種“核-殼”結構的神經干細胞微纖維支架：核心可高效裝載大量干細胞并支持其存活、增殖和自組織（甚至形成類似類器官的結構），外殼則提供保護并允許營養交換。這種微纖維可編織成復雜結構且在體內移植28天后細胞仍大量存活，能有效填充脊髓損傷空腔。

同時，臍帶間充質干細胞來源的外泌體因其抗炎、促神經生長作用，被視為脊髓損傷的潛在治療手段。本研究將兩者聯合，在完全橫斷的脊髓缺損中植入載有神經干細胞的微纖維，并局部添加外泌體。

4周后結果顯示：聯合治療組（微纖維+外泌體）損傷區被新生組織較好填充，結構更完整；僅微纖維組仍有部分空腔；未治療組幾乎無再生，空腔明顯。

這說明，外泌體與干細胞支架協同作用，顯著提升了脊髓修復效果，為完全性脊髓損傷治療提供了更有效的組合策略。

圖三 第4周小型脊髓損傷缺損體內移植的免疫染色分析

通過免疫染色分析發現，微纖維+外泌體組在損傷中心生成了更多 Tuj-1 陽性早期神經元，優于僅用微纖維的對照組，與體外結果一致。兩組均幾乎無 GFAP 陽性星形膠質細胞（可能因支架抑制膠質瘢痕），而空白組則幾乎沒有新生細胞。

Nestin（神經干細胞標志物）在兩組中表達相似，符合兩者均含神經干細胞的設定；但微纖維+外泌體組出現了更多 Olig2 陽性少突膠質細胞，提示改善的微環境可能有利于特定少突膠質亞群存活。

盡管髓鞘標志物 MBP 和成熟神經元標志物 MAP2 在聯合治療組中略高，但由于觀察時間僅4周，尚不足以形成成熟髓鞘。

總體表明：外泌體協同支架可促進早期神經元和少突膠質細胞生成，為后續功能恢復奠定基礎。

圖四 第4周小型脊髓損傷缺損體內移植的運動功能恢復評估

最后，研究人員評估了小鼠的運動功能恢復情況。

結果顯示：微纖維+外泌體組中部分小鼠后肢能正常承重、接觸地面，甚至出現協調的軀干和肢體運動；而空白組后肢仍無感覺、無法活動。

BBB評分和游泳測試均顯示，聯合治療組的運動能力顯著優于其他兩組。

在曠場實驗（）中，該組小鼠活動更活躍，總移動距離和平均速度明顯更高。

肌電圖（EMG）進一步證實：聯合治療組后肢肌肉的神經信號更強、異常放電更少，說明神經傳導功能恢復更好。

組織學染色也發現，其損傷中心有更多神經元胞體，并觀察到神經突起跨越損傷區域生長。

綜上，微纖維支架聯合外泌體不僅促進神經再生，還顯著改善了脊髓損傷后的運動功能恢復。

總結

總之，本研究提出了一種臍帶間充質干細胞來源外泌體與神經干細胞微纖維的聯合治療方案，這可能為完全橫斷性脊髓損傷修復后實現更好的運動功能恢復提供潛在途徑。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.101639

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