Cell：湘雅醫(yī)院羅湘杭團(tuán)隊(duì)等新揭示高溫加劇代謝紊亂和肥胖的新機(jī)制，而維生素A是解藥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著全球變暖，氣溫持續(xù)升高，極端高溫天氣愈發(fā)常見，熱應(yīng)激相關(guān)的慢性健康問題也開始日益普遍。然而，熱應(yīng)激是否會(huì)對(duì)代謝健康產(chǎn)生長期影響，目前尚不明確。

2026 年 4 月 21 日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院羅湘杭教授、黃燕教授及山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院趙家軍教授作為共同通訊作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell發(fā)表了題為：A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction 的研究論文。

這項(xiàng)研究首次揭示了一個(gè)驚人機(jī)制——熱應(yīng)激會(huì)通過KLK14依賴的表觀遺傳重編程，在下丘腦的特定細(xì)胞中留下持久的“熱記憶”，從而讓你在后續(xù)面對(duì)高脂飲食時(shí)，更容易發(fā)生代謝紊亂和內(nèi)臟脂肪堆積，而維生素 A則通過抑制 KLK14 的產(chǎn)生來阻斷這一過程，改善熱應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠和人類的代謝紊亂。

總的來說，這項(xiàng)研究研究揭示了連接“熱記憶”與代謝功能障礙的“皮膚-下丘腦”信號(hào)軸，表明了全球變暖正在加劇代謝性疾病的發(fā)展，也為未來應(yīng)對(duì)氣候變化帶來的健康挑戰(zhàn)提供了一種低成本的解決方法。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 熱應(yīng)激通過皮膚-下丘腦信號(hào)軸引發(fā)長期代謝功能障礙；

• 皮膚來源的 KLK14 在下丘腦 LRRC7? 星形膠質(zhì)細(xì)胞中建立表觀遺傳“熱記憶”；

• LRRC7? 星形膠質(zhì)細(xì)胞通過合成 GABA 抑制 PVNOXT 神經(jīng)元，從而促進(jìn)脂肪沉；

• 維生素 A 能夠降低 KLK14 水平并改善小鼠和人類的代謝損傷。

核心發(fā)現(xiàn)：熱應(yīng)激的代謝印記

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，高溫只是短期影響體溫和能量消耗。但這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，慢性熱暴露具有長期的“代謝印記”效應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)首先在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷一周的 37°C 熱應(yīng)激（Heart Stress）的小鼠，即使恢復(fù)正常溫度生活兩周后，再給予高脂飲食，它們會(huì)比未經(jīng)歷熱應(yīng)激的小鼠體重增加更多、出現(xiàn)更嚴(yán)重的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，內(nèi)臟脂肪也顯著堆積。更關(guān)鍵的是，這種代謝易感性具有“記憶”特性。即使熱應(yīng)激結(jié)束 8 周后，這種效應(yīng)依然存在。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還在針對(duì)中國長沙地區(qū)的 342 名外賣騎手的前瞻性觀察研究中進(jìn)一步印證：夏季累積暴露于高溫（特別是 ≥37°C）的工作時(shí)間，與他們的后續(xù)體重、體重指數(shù)（BMI）、內(nèi)臟脂肪面積以及胰島素抵抗指數(shù)的長期升高顯著正相關(guān)。

機(jī)制揭秘：皮膚-下丘腦信號(hào)軸

那么，皮膚感受到的熱信號(hào)，是如何被傳遞并“記住”，進(jìn)而影響全身代謝的呢？

研究團(tuán)隊(duì)描繪出了一條清晰的分子與神經(jīng)環(huán)路——

1、皮膚啟動(dòng)信號(hào)：熱應(yīng)激會(huì)特異性激活皮膚表皮角質(zhì)形成細(xì)胞，大量分泌一種叫做激肽釋放酶 14（KLK14） 的蛋白進(jìn)入血液循環(huán)。

2、下丘腦細(xì)胞熱記憶：循環(huán)系統(tǒng)中的 KLK14 能夠進(jìn)入大腦，并特異性地作用于下丘腦室旁核（PVN）中一類表達(dá) LRRC7 蛋白的星形膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞在 KLK14 的作用下，發(fā)生了持久的表觀遺傳改變（染色質(zhì)可及性增加），形成了“熱記憶”。

3、神經(jīng)環(huán)路被抑制：攜帶“熱記憶”的 LRRC7? 星形膠質(zhì)細(xì)胞功能發(fā)生改變，它們會(huì)通過 ALKBH1 介導(dǎo)的表觀遺傳修飾，促進(jìn) γ-氨基丁酸（GABA）的合成。釋放的 GABA 會(huì)抑制其鄰近的、本應(yīng)促進(jìn)脂肪分解的下丘腦室旁核中的催產(chǎn)素神經(jīng)元（PVNOXT）的活動(dòng)。

4、代謝失調(diào)形成：PVNOXT 神經(jīng)元活動(dòng)被抑制，導(dǎo)致支配脂肪組織的交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)減弱。這使得白色脂肪組織（尤其是內(nèi)臟脂肪）的脂解作能力下降，脂肪酸氧化利用減少，最終導(dǎo)致脂肪堆積和全身代謝紊亂。

簡單來說，這個(gè)過程就是——高溫（觸發(fā)因素）→ 皮膚釋放 KLK14（信使）→ 下丘腦LRRC7? 星形膠質(zhì)細(xì)胞被“編程”（形成記憶）→ 抑制“燃脂”神經(jīng)元（下達(dá)錯(cuò)誤指令）→ 脂肪分解受阻、堆積→代謝紊亂失調(diào)。

干預(yù)希望：維生素 A 是“解藥”

既然 KLK14 是啟動(dòng)這一有害信號(hào)軸的關(guān)鍵，那么降低 KLK14 水平能否逆轉(zhuǎn)代謝損害呢？

研究團(tuán)隊(duì)通過皮膚單細(xì)胞 RNA 測序發(fā)現(xiàn)，在高溫條件下，角質(zhì)形成細(xì)胞中的視黃酸反應(yīng)呈負(fù)向富集，且高溫降低了皮膚中的視黃醇水平。這種反應(yīng)似乎是皮膚的一種“自救”機(jī)制：皮膚迅速動(dòng)員維生素 A及其衍生物來清除過量的活性氧。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，維生素 A 治療抑制了高溫條件下角質(zhì)形成細(xì)胞中 KLK14 的生成。為了在體內(nèi)研究維生素 A 的效果，研究團(tuán)隊(duì)小鼠在高溫期間每天補(bǔ)充維生素 A，結(jié)果顯示，維生素 A 補(bǔ)充劑降低了血清 KLK14 水平，有效改善了小鼠后續(xù)出現(xiàn)的高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加、葡萄糖不耐受和脂肪肝等代謝問題。

為探究維生素 A 是否能減輕熱記憶加速的人體代謝功能障礙，研究團(tuán)隊(duì)招募了 68 名健康外賣騎手，他們被被隨機(jī)分配接受安慰劑或維生素 A（每天補(bǔ)充 5000 國際單位的維生素 A），共有 59 名外賣騎手完成了研究（維生素 A 組 29 人；安慰劑組 30 人），且兩組的總工作時(shí)間和高溫暴露強(qiáng)度相當(dāng)。結(jié)果顯示，維生素 A 使高溫暴露后的 KLK14 上升幅度降低，相比安慰劑組，維生素 A 組的體重增加更低，維生素 A 組的腰圍、腹部脂肪面積、空腹胰島素和胰島素抵抗指數(shù)的增加幅度也更小。

這些結(jié)果表明了維生素 A 在抑制 KLK14 以及緩解熱應(yīng)激引起的小鼠和人類代謝功能障礙方面的作用。

這些結(jié)果提示我們，維生素 A可能通過抑制 KLK14 的產(chǎn)生，切斷了“皮膚-下丘腦”有害信號(hào)軸的啟動(dòng)環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮了保護(hù)作用。這為預(yù)防和干預(yù)熱應(yīng)激相關(guān)的代謝性疾病提供了一個(gè)簡單而潛在的營養(yǎng)策略。

總結(jié)與展望

這項(xiàng)研究具有多項(xiàng)重要意義：

• 理論突破：首次確立了“皮膚-下丘腦”信號(hào)軸作為熱應(yīng)激影響長期代謝健康的核心通路，揭示了環(huán)境溫度通過表觀遺傳編程影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而調(diào)控全身能量平衡的新機(jī)制。

• 現(xiàn)實(shí)關(guān)聯(lián)：在全球氣候變暖的背景下，該研究為理解高溫如何加劇肥胖、糖尿病等代謝性疾病的流行提供了直接的生物學(xué)解釋。

• 轉(zhuǎn)化前景：發(fā)現(xiàn)了 KLK14 這一關(guān)鍵靶點(diǎn)和維生素 A 這一潛在干預(yù)手段，為開發(fā)針對(duì)熱相關(guān)代謝紊亂的預(yù)防和治療策略指明了新方向。

未來，進(jìn)一步深入研究 KLK14 的調(diào)控機(jī)制、尋找更特異性的抑制劑，以及探索其他可能切斷這一有害信號(hào)軸的生活方式或藥物干預(yù)，都將是我們應(yīng)對(duì)“熱應(yīng)激”挑戰(zhàn)的重要課題。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.045