Cell?|?遺傳多樣性驅(qū)動的精準(zhǔn)健康研究

撰文 | 染色體

電子健康記錄（EHRs）與遺傳數(shù)據(jù)的整合正在深刻改變生物醫(yī)學(xué)研究模式，為常見疾病的預(yù)防與管理提供了新的研究路徑。近年來，這一模式推動了多個大型生物樣本庫的建立，如 UK Biobank（UKBB）和 All of Us（AoU）等，并促進(jìn)了 eMERGE 聯(lián)盟等國際合作項目的發(fā)展【1】。這些資源通過整合基因組信息與長期臨床數(shù)據(jù)，為解析疾病遺傳機(jī)制和推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究提供了重要基礎(chǔ)【2】。

近日 ，來自加州大學(xué)洛杉磯分校人類遺傳學(xué)系的 Daniel H. Geschwind，Paul C. Boutros， Paul T. Spellman 和 Roni Haas 共同在 Cell 期刊發(fā)表題為 Advancing precision health discovery in a genetically diverse health system （在遺傳多樣性的醫(yī)療體系中推進(jìn)精準(zhǔn)健康發(fā)現(xiàn)）的文章。 研究團(tuán)隊分析了 UCLA ATLAS生物樣本庫中93,936名多祖源個體的遺傳數(shù)據(jù)與電子健康記錄，系統(tǒng)識別了新的疾病—基因關(guān)聯(lián)，并揭示多基因風(fēng)險評分（PGS） 以及司美格魯肽（semaglutide）減重療效在不同祖源人群中的差異。研究結(jié)果表明，具有祖源多樣性的生物樣本庫對揭示疾病遺傳機(jī)制和推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué)研究具有重要價值。

盡管近年來生物樣本庫研究取得了顯著進(jìn)展，但多數(shù)數(shù)據(jù)庫仍以歐洲祖源人群為主，這在一定程度上限制了研究結(jié)果的普適性【3】。研究表明，PGS以及罕見遺傳變異在不同祖源人群中的分布和效應(yīng)存在顯著差異，同時現(xiàn)有遺傳數(shù)據(jù)庫也存在明顯的歐洲人群偏倚。因此，將更多非歐洲祖源人群納入研究，不僅有助于提高疾病遺傳研究的準(zhǔn)確性，也能夠增強(qiáng)研究發(fā)現(xiàn)的普適性，從而進(jìn)一步推動精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展【4】。

多祖源生物樣本庫揭示人群疾病風(fēng)險差異

UCLA ATLAS 生物樣本庫依托洛杉磯這一高度多樣化的人群結(jié)構(gòu)，整合電子健康記錄與基因數(shù)據(jù)，目前已納入約 22 萬名受試者，其中約 9 萬名完成基因分型、6 萬余名完成外顯子測序。數(shù)據(jù)庫包含豐富的臨床信息，包括數(shù)千萬次實(shí)驗室檢測記錄和近 600 萬條處方數(shù)據(jù)，涉及的主要疾病領(lǐng)域包括內(nèi)分泌代謝、心血管、胃腸疾病及腫瘤等。研究人員根據(jù)遺傳背景將參與者劃分為歐洲、非洲、南亞、東亞和混合美洲等六大祖源群體，其中約 32% 為非歐洲祖源個體。分析結(jié)果顯示，不同祖源人群在醫(yī)療利用率與疾病負(fù)擔(dān)存在明顯差異。例如，美洲混合祖源和非洲祖源個體的醫(yī)療就診次數(shù)相對更高，而東亞和美洲混合祖源人群的 合并癥負(fù)擔(dān)更重。此外，研究還發(fā)現(xiàn)多種新的祖源相關(guān)疾病風(fēng)險模式：如東亞人群癲癇風(fēng)險較低，而美洲混合祖源人群雙相情感障礙風(fēng)險較低。進(jìn)一步利用 IBD（identity-by-descent）分析，研究者在樣本中識別出 36 個精細(xì)祖源群體，包括菲律賓、亞美尼亞、伊朗猶太等群體，并發(fā)現(xiàn)多個新的疾病關(guān)聯(lián)。例如，菲律賓人群膽囊膽固醇沉積風(fēng)險升高，伊朗猶太人群青光眼風(fēng)險增加。在心血管代謝疾病分析中，菲律賓及部分中東祖源群體表現(xiàn)出較高的代謝疾病風(fēng)險。

祖源特異遺傳變異揭示疾病與藥物風(fēng)險差異

研究進(jìn)一步利用 ATLAS 數(shù)據(jù)評估 PGS與疾病風(fēng)險之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，PGS在歐洲祖源人群中具有較高的疾病預(yù)測能力，但在非歐洲祖源人群中預(yù)測效果明顯下降。研究發(fā)現(xiàn)大量基因—表型關(guān)聯(lián)，其中多數(shù)具有明顯的祖源特異性。研究還鑒定出多種此前未報道的關(guān)聯(lián)，例如 FN3K 變異與腸道二糖酶缺乏、DPP6 與抑郁癥、MAS1 與骨質(zhì)疏松等。此外，一些低頻遺傳變異在特定祖源人群中與多種疾病相關(guān)，包括哮喘、胃食管反流病以及慢性腎衰竭等。外顯子測序結(jié)果顯示，罕見遺傳變異在不同祖源人群中的分布差異顯著，例如非洲祖源個體攜帶更多功能缺失突變。研究還發(fā)現(xiàn)多種 藥物代謝相關(guān)變異在特定人群中顯著富集，例如影響他汀類藥物代謝的SLCO1B1變異以及影響華法林劑量的CYP4F2 變異。此外，一些罕見致病變異在特定祖源群體中具有更高攜帶率，例如 LDLR 相關(guān)家族性高膽固醇血癥以及多種遺傳性耳聾相關(guān)基因。

祖源差異揭示疾病風(fēng)險與藥物反應(yīng)

研究人員通過預(yù)測罕見有害變異（功能缺失或致病錯義突變）來評估不同祖源人群的遺傳風(fēng)險。結(jié)果顯示，非洲祖源個體攜帶更多潛在致病變異，同時臨床數(shù)據(jù)庫中仍存在明顯的歐洲人群偏倚。外顯子組關(guān)聯(lián)分析在 17,537 個蛋白編碼基因中發(fā)現(xiàn) 1,099個顯著基因—性狀關(guān)聯(lián)，并成功復(fù)制了多種已知關(guān)系，如 PKD1與囊性腎病、TTN與心肌病。與此同時，研究還鑒定出多種新的祖源特異性關(guān)聯(lián)，例如 HNRNPA1L2 與乳腺癌、CLN3 與囊性腎病、ANKZF1 與外周血管疾病等。值得注意的是，一些已知致病變異在不同祖源人群中的風(fēng)險效應(yīng)并不相同，提示遺傳背景可能調(diào)節(jié)疾病易感性。借助縱向電子健康記錄數(shù)據(jù)，研究還分析了 GLP-1 受體激動劑司美格魯肽的減重效果。結(jié)果表明，該藥物的療效在不同祖源人群之間存在差異，并與 2 型糖尿病的PGS相關(guān)。進(jìn)一步的基因水平分析顯示，PTPRU 基因變異與減重效果存在關(guān)聯(lián)，提示該基因可能參與調(diào)控司美格魯肽的治療反應(yīng)。

綜上所述，該研究 通過整合 UCLA ATLAS 生物樣本庫數(shù)據(jù)，系統(tǒng)分析了不同祖源人群的疾病遺傳風(fēng)險和基因—表型關(guān)聯(lián)，并以司美格魯肽為例探討遺傳因素對藥物療效的影響。研究結(jié)果凸顯了祖源多樣性在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中的重要意義，也為未來疾病風(fēng)險評估與個體化治療策略的制定提供了新的研究方向。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.007

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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[2] Zhou, W., Kanai, M., Wu, K.-H.H., Rasheed, H., Tsuo, K., Hirbo, J.B., Wang, Y., Bhattacharya, A., Zhao, H., Namba, S., et al. (2022). Global Biobank Meta-analysis Initiative: Powering genetic discovery across human disease.Cell Genomics2, 100192. https://doi.org/10.1016/j.xgen. 2022.100192.

[3] Sirugo, G., Williams, S.M., and Tishkoff, S.A. (2019). The Missing Diversity in Human Genetic Studies.Cell177, 26-31. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.048.

[ 4 ] Abul-Husn, N.S., and Kenny, E.E. (2019). Personalized Medicine and the Power of Electronic Health Records.Cell177, 58-69. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.039.

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