白血病的雷，早在胎兒時期就已埋下，但未必會炸

本文是專業(yè)學術論文解讀，不做醫(yī)療建議。

白血病，常被稱作“兒童癌癥頭號殺手”，而在所有兒童白血病中，B 細胞急性淋巴細胞白血病（B?ALL）是最常見的類型，其中約 35%-40% 的患兒都有一個顯著特征：細胞內存在過量的染色體，即超二倍體（Hyperdiploidy）現(xiàn)象。

長期以來，醫(yī)學界始終有一連串懸而未決的疑問，這種染色體異常是不是直接導致白血病的“元兇”？為什么有些孩子攜帶這種異常，卻一直健康成長，不會發(fā)病？

近日，Cell Reports 發(fā)表了一項來自西班牙巴塞羅那研究團隊的重磅成果，研究團隊首次在人類胎兒造血干細胞中通過實驗證實，作為兒童白血病最常見的染色體異常，超二倍體同樣嚴格遵循二次打擊模型，補齊了該理論最關鍵的實驗證據(jù)。

所謂的二次打擊模型是解釋兒童癌癥、尤其是白血病發(fā)生的經(jīng)典理論。它認為癌癥的形成分為兩步：第一次打擊發(fā)生在胎兒期，細胞出現(xiàn)基因或染色體異常，形成潛伏的“前白血病克隆”；第二次打擊發(fā)生在出生后，感染、炎癥、免疫壓力、額外基因突變等因素觸發(fā)異常細胞惡變。只有兩次打擊同時發(fā)生，才會發(fā)展成白血病；如果只發(fā)生第一次，絕大多數(shù)人終身不會發(fā)病。

（來源：上述論文）

為了揭開超二倍體在兒童白血病中的真實作用，研究團隊完成了一項此前無人實現(xiàn)的突破，在人類胎兒肝臟造血干細胞中，人工誘導出與臨床患兒一致的超二倍體異常，完整還原兒童白血病最早的發(fā)生過程。

研究人員使用兩種藥物，分別模擬超二倍體形成的兩條真實路徑：一種是使用 Reversine，讓染色體分配出錯，直接形成隨機超二倍體；另一種是使用細胞松弛素 D，阻斷細胞胞質分裂，先形成四倍體細胞，再逐步演化成超二倍體。

隨后，研究團隊通過體外細胞培養(yǎng)、免疫缺陷小鼠骨髓移植等實驗，長期追蹤超二倍體細胞的存活、分化、增殖能力，以及是否會直接引發(fā)白血病。

實驗結果發(fā)現(xiàn)，超二倍體并不會讓細胞變得更強、更具侵襲性，反而會顯著降低細胞的生存能力。

數(shù)據(jù)顯示，出現(xiàn)超二倍體異常的胎兒造血干細胞，增殖速度明顯變慢，早期凋亡率升高，細胞周期被阻滯，整體競爭力大幅下降。在體外培養(yǎng)環(huán)境中，正常二倍體細胞生長更快，短短十幾天就占據(jù)絕對優(yōu)勢，將超二倍體細胞逐漸稀釋并淘汰。為了活下去，超二倍體細胞甚至會主動丟失多余的染色體，慢慢向正常二倍體靠攏，以此提升生存概率。

然而，在這種看似“弱勢”的表象下，隱藏著一個致命的特征：發(fā)育停滯。正常造血干細胞會按部就班地分化成熟，但超二倍體細胞卻像被按下了“暫停鍵”，它們長期保留干細胞標志性蛋白（CD34），拒絕成熟。通訊作者奧斯卡·莫利納（Oscar Molina）表示，這種“不分化、能克隆”的狀態(tài)，讓細胞始終停留在最易惡變的未成熟階段，為后續(xù)癌變埋下了隱患。

研究團隊還在體內進行了驗證，即將處理后的胎兒造血干細胞移植到免疫缺陷小鼠體內模擬人體骨髓環(huán)境。

結果發(fā)現(xiàn)，超二倍體細胞在真實微環(huán)境中表現(xiàn)出極強的“潛伏性”：所有實驗小鼠在觀察期內均未出現(xiàn)白血病癥狀；盡管大部分異常細胞被淘汰，但極少數(shù)克隆能成功在骨髓中“安家”；這些幸存下來的潛伏克隆，其染色體增加模式（如 10、18、21 號染色體增加）與臨床患兒完全一致。

這一發(fā)現(xiàn)直接證實：胎兒期出現(xiàn)的超二倍體異常，不會立刻致病，而是以潛伏克隆的形式，在骨髓中默默存活數(shù)年，這也解釋了為何很多孩子出生時攜帶異常，卻在數(shù)年后才發(fā)病。

此外，研究人員將第一代小鼠體內潛伏的超二倍體細胞提取出來，移植到第二代健康小鼠體內，持續(xù)觀察數(shù)月。結果十分明確：這些潛伏的異常細胞，依然無法引發(fā)白血病，也無法長期穩(wěn)定存活。證明超二倍體單獨存在，完全不足以引發(fā)白血病，必須在出生后遭遇“第二次打擊”，才能讓潛伏的前白血病克隆徹底惡變。

總而言之，這項研究厘清了白血病發(fā)生的邏輯：超二倍體負責制造發(fā)育漏洞，而出生后的外部因素負責引爆癌癥發(fā)生。

盡管研究仍存在局限，如引發(fā)第二次打擊的具體環(huán)境因素仍需探索，但研究團隊已指明了未來方向。他們計劃開發(fā)超高靈敏度的檢測技術，在新生兒出生時即可精準識別潛伏的前白血病克隆，建立從胎兒期到兒童期的全周期風險監(jiān)測體系。

1.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124726002512

運營/排版：何晨龍

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