西湖大學(xué)董晨團(tuán)隊(duì)最新Cell子刊

CD8αα+TCRαβ+上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IELs）在維持腸道穩(wěn)態(tài)與宿主防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其功能調(diào)控機(jī)制尚不明確。

2026年3月20日，西湖大學(xué)董晨唯一通訊在Cell Reports在線發(fā)表題為“The effector differentiation of TCRαβ?CD8αα? intraepithelial lymphocytes is reciprocally regulated by BCL6 and BLIMP1”的研究論文。本研究在腸道 CD8αα+αβ IELs 中發(fā)現(xiàn)并鑒定出兩個(gè)截然不同的發(fā)育階段：一類為干樣細(xì)胞，特征是表達(dá)BCL6、TCF1與CD160；另一類為效應(yīng)樣細(xì)胞，特征是表達(dá)顆粒酶 B（granzyme B）并進(jìn)行Prdm1基因轉(zhuǎn)錄。

從干樣向效應(yīng)樣 CD8αα+αβ IELs 的分化受 T 細(xì)胞受體（TCR）與IL-12信號通路促進(jìn)，并由BCL6與BLIMP1的拮抗作用調(diào)控。BCL6缺失會推動效應(yīng)樣 CD8αα+αβ IELs 的發(fā)育，導(dǎo)致效應(yīng)分子表達(dá)升高，并在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中加劇炎癥反應(yīng)。相反，BLIMP1缺陷會干擾效應(yīng)分化過程，降低腸道炎癥易感性。綜上，本研究揭示了BCL6與BLIMP1在調(diào)控 CD8αα+αβ IELs 亞群命運(yùn)決定中的關(guān)鍵拮抗功能。

腸道上皮是持續(xù)暴露于共生菌群與外來抗原的動態(tài)屏障。定植于該層的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IELs）在黏膜免疫監(jiān)視與腸道穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用。IELs具有高度異質(zhì)性，包括常規(guī)型TCRαβ+CD4+IELs（CD4+αβIELs）、TCRαβ+CD8αβ+IELs（CD8αβ+αβIELs），以及非常規(guī)型CD8αα+TCRαβ+IELs（CD8αα+αβIELs）與TCRγδ+IELs（γδIELs）。常規(guī)IELs在抗原暴露后由外周招募而來，而非常規(guī)IELs則直接從胸腺遷移。

CD8αα+αβIELs由胸腺前體細(xì)胞（IELps）經(jīng)激動劑選擇發(fā)育而來，該過程誘導(dǎo)BCL6表達(dá)以促進(jìn)細(xì)胞存活與分化。c-Myc與DNA結(jié)合抑制因子3（ID3）進(jìn)一步驅(qū)動IELp成熟并上調(diào)T-bet表達(dá)，使細(xì)胞具備對腸道IL-15的應(yīng)答能力。胸腺遷出與腸道歸巢分別受1-磷酸鞘氨醇受體1（S1PR1）與α4β7整合素調(diào)控，其過程分別由Krüppel樣因子2（KLF2）與白血病/淋巴瘤相關(guān)因子（LRF）介導(dǎo)。

進(jìn)入腸道后，細(xì)胞因子與T細(xì)胞受體（TCR）信號共同維持IEL穩(wěn)態(tài)，其中IL-15、β2-微球蛋白（β2m）、T-bet、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）及芳香烴受體（AHR）發(fā)揮核心作用。然而，CD8αα+αβIELs功能調(diào)控的精確機(jī)制仍不明確。盡管具有保護(hù)作用，但CD8αα+αβIELs也可參與病理過程：其數(shù)量減少會加劇結(jié)腸炎，而過度活化則會加重腸道損傷，尤其在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的炎癥條件下。因此，闡明平衡其調(diào)節(jié)與促炎功能的機(jī)制，對靶向治療腸道炎癥至關(guān)重要。

圖形摘要（摘自Cell Reports

前期研究發(fā)現(xiàn)，BCL6在胸腺IELps與腸道CD8αα+αβIELs中均高表達(dá)。本研究通過對BCL6+與BCL6?CD8αα+αβIELs的解析，鑒定出兩個(gè)截然不同的CD8αα+αβIELs亞群，其轉(zhuǎn)錄組特征分別對應(yīng)慢性感染與腫瘤中干樣與效應(yīng)樣CD8+T細(xì)胞。此外，BCL6與B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1（BLIMP1）差異性調(diào)控這兩個(gè)亞群的平衡。BLIMP1缺陷小鼠中效應(yīng)樣CD8αα+αβIELs的缺失，降低了其對DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎的易感性。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了BCL6與BLIMP1在調(diào)控CD8αα+αβIELs效應(yīng)分化中的關(guān)鍵作用。

10.1016/j.celrep.2026.117095