《細胞·代謝》：維C抗衰又有新機制！中國科學家發現，維生素C通過抑制ACSL4緩解靈長類“鐵衰老”丨科學大發現

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衰老與氧化應激密切相關，但既往針對廣譜抗氧化劑的干預研究在延長壽命方面效果有限，提示存在更上游、更具特異性的可靶向通路。

近日發表于Cell Metabolism的一篇最新論文中，中國科學院動物研究所劉光慧、曲靜與中國科學院北京基因組研究所張維綺等人，提出并定義了一個由鐵過載觸發、脂質過氧化驅動的慢性衰老軸，并命名為“鐵衰老”（ferro-aging）。

鐵衰老以脂質代謝酶ACSL4為核心調控分子，促進細胞衰老和機體系統性功能衰退。該研究進一步發現，維生素C能夠直接結合并抑制ACSL4酶活性，在老年非人靈長類中長期口服補充可顯著減輕多組織鐵衰老特征，逆轉多組學生物學年齡，改善神經和代謝功能。

研究者首先在多種人類細胞衰老模型中觀察到，衰老細胞存在明顯的鐵離子積累，伴隨ACSL4等脂質過氧化關鍵酶表達升高，以及活性氧和丙二醛水平增加。這一現象在間充質干細胞、內皮細胞、肝細胞和神經元中均得到驗證。

進一步在老年人和老年猴的多組織樣本中，同樣檢測到鐵沉積、ACSL4上調及脂質過氧化標志物升高，提示鐵過載與脂質過氧化是靈長類衰老的保守特征，研究團隊將該衰老模式概括為“鐵衰老（ferro-aging）”。

機制研究表明，ACSL4是這一過程的核心執行分子。在年輕細胞中過表達ACSL4可直接驅動脂質過氧化和衰老表型；而在衰老細胞中敲低ACSL4則可逆轉上述變化。

體內實驗中，高鐵飲食（ 2000 mg Fe/kg飼料；對照組為 48 mg Fe/kg飼料 ）喂養2個月的小鼠表現出認知和運動功能下降、多組織衰老標志物升高，而通過肝靶向CRISPR敲除ACSL4則顯著改善了小鼠的行為功能和肝臟損傷指標。

基于上述發現，研究者篩選了100種與鐵死亡相關的化合物，發現維生素C是最有效的候選分子。機制上，維生素C可直接作用于ACSL4并抑制其活性，從源頭阻斷脂質過氧化的發生。同時，維生素C還可激活Nrf2通路，形成對抗“鐵衰老”的雙重調控。分子模擬和點突變實驗確定了ACSL4上的關鍵結合位點。

在為期約40個月的老年食蟹猴口服維生素C干預中，研究觀察到其在多個層面產生系統性抗衰效應。

分子層面，維生素C顯著降低血液及多組織中的鐵負荷與脂質過氧化水平，下調ACSL4及4-HNE等關鍵標志物，并抑制炎癥和細胞衰老相關信號（如p21、S100A8），同時恢復染色質穩定性相關指標（如H3K9me3）。

在器官功能層面，維生素C干預能夠改善肝臟代謝狀態與脂質代謝紊亂，降低甘油三酯水平并提升高密度脂蛋白水平，同時改善葡萄糖代謝及胰島功能；在神經系統中，則表現為減輕神經炎癥、減少異常蛋白沉積，并在影像學上部分逆轉腦結構退行性變化及連接性下降。

多組學“生物年齡時鐘”分析結果則顯示，維生素C可在腦、脂肪、肌肉、腎臟等多個組織中降低生物學年齡，且在不同細胞類型（如神經膠質細胞、胰島細胞）中均呈現一致趨勢。

值得注意的是，鐵衰老雖然與我們所熟知的鐵死亡共享部分分子基礎，例如ACSL4介導的多不飽和脂肪酸脂質過氧化通路，但兩者在進程速度、生物學結局上存在本質差異。

鐵死亡（ferroptosis）是一種急性、以細胞死亡為終點的過程，通常由劇烈的脂質過氧化觸發，導致細胞快速崩解，屬于典型的程序性細胞死亡形式。

研究團隊此次揭示的鐵衰老（ferro-aging）可理解為一種慢性的、鐵依賴的脂質過氧化狀態，這種損傷并不足以直接殺死細胞，而是促使細胞進入衰老狀態（如增殖停滯、炎癥因子分泌增加等），進而在長期尺度上推動組織功能下降和機體衰老。

總之，這一發現將傳統上被視為廣譜抗氧化劑的維生素C重新定義為針對特定衰老通路的代謝調節分子，為促進健康衰老提供了具有較好轉化前景的營養干預策略。

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參考文獻：

[1]Liu L, Zheng Z, You W, et al. Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates. Cell Metab. 2026;38(4):673-693.e17. doi:10.1016/j.cmet.2026.02.010

本文作者丨張艾迪