Adv Sci丨莊詩美/朱穎團隊揭示TGFβ1-lncAPUE-E-cadherin軸調控肝癌轉移的新機制

肝癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是全球發病率和死亡率極高的惡性腫瘤， 易早期 轉移復發【1】。轉化生長因子-β1（TGF ? 1）是腫瘤微環境中富集的多效性細胞因子，可通過激活SMAD信號通路 ，誘導 Snail、ZEB等轉錄因子 表達，進而抑制 CDH1基因 轉錄，最終 促進腫瘤轉移【7】。CDH1基因編碼 的 E-cadherin 蛋白 是維持上皮細胞間黏附的關鍵分子，其功能喪失與癌癥 轉移 密切相關【2】。 啟動子區甲基化及 TGFβ1信號導致的CDH1基因轉錄抑制 ， 是沉默E-cadherin表達的常見機制。目前， CDH1穩定性調控機制及其在腫瘤發生發展中的作用 未知。

長鏈非編碼RNA（lncRNAs）是一類長度大于500 個核苷酸 的 非 編碼RNA 分子 ，在多種生物學過程中發揮重要 的 調控作用【3】。 Alu 元件是靈長類基因組中含量最豐富的短散在重復序列（SINEs），約占人類基因組的10%【4】，廣泛分布于mRNA的3'UTR 及 lncRNA【5】。盡管約25%的lncRNA含有Alu元件， 但 其功能 及 意義仍 有 待探索。

中山大學莊詩美教授 和朱穎副教授 團隊此前研究發現，lnc-APUE（lncRNA accelerating proliferation by upregulating E2F1）在肝癌中表達上調 ，通過結合 miR-20b ，解除其對 E2F1 的抑制，從而驅動細胞周期，促進肝癌細胞增殖【8】。 近日，該 團隊在Advanced Science雜志發表題為TGF?1 Activates Lnc-APUE to Promote Tumor Metastasis via the Alu Element-Driven STAU1-Mediated Decay of CDH1 mRNA的 研究論文 ，揭示了“TGF?1-SMAD-lnc-APUE-E-cadherin”調控軸在肝癌轉移中的關鍵作用，具體機制為：TGF?1通過激活SMAD信號通路上調lnc-APUE的表達；lnc-APUE則通過其Alu元件與CDH1 mRNA 3'UTR上的Alu序列配對，進而招募STAU1和UPF1形成復合物，誘發CDH1 mRNA的降解，最終導致E-cadherin蛋白水平降低，驅動肝癌轉移。

該研究的 核心發現 ：

1. Lnc-APUE通過 Alu 元件與CDH1 3'UTR 上的 Alu 元件配對 并 降低CDH1表達

生物信息學篩選發現，lnc-APUE 序列 含有一個 Alu 元件（290-402 nt），可與CDH1 mRNA 3'UTR中的 Alu 元件（893-1006 nt）形成高度互補配對（ΔG = -105.24 kcal/mol）。RNA-RNA電泳遷移率變動分析（EMSA）證實 兩者可 形成穩定的RNA雙鏈結構，而突變lnc-APUE的 Alu 序列則破壞這一相互作用。

敲低lnc-APUE顯著上調肝癌細胞中CDH1 mRNA和E-cadherin蛋白水平，而過表達lnc-APUE則產生相反效果。雙熒光素酶報告基因實驗和S1m標簽RNA親和純化實驗進一步證實，lnc-APUE通過其 Alu 元件直接結合CDH1 mRNA 3'UTR，且 Alu 元件缺失或突變均可 消除 lnc-APUE對CDH1表達的調控作用。

2. Lnc-APUE 通過 激活SMD （ STAU1-mediated mRNA decay ） 途徑促進CDH1 mRNA降解

機制研究表明，lnc-APUE與CDH1 mRNA的 Alu:Alu 配對形成了STAU1結合位點（STAU1-binding site, SBS）。RNA免疫沉淀（RIP）實驗顯示，STAU1可同時結合lnc-APUE和CDH1 3'UTR，而敲低lnc-APUE顯著削弱STAU1與CDH1 3'UTR的相互作用。敲低SMD途徑關鍵組分STAU1或UPF1可延長CDH1 mRNA半衰期并上調其水平，且能阻斷lnc-APUE過表達對CDH1表達的下調作用。這些結果表明，lnc-APUE通過 Alu 元件依賴的SMD途徑 降低 CDH1 mRNA 水平 。

3. Lnc-APUE - E-cadherin軸促進肝癌細胞遷移和侵襲

功能獲得和缺失結果表明， lnc-APUE在體內外均能增強肝癌細胞的侵襲和轉移能力。同時，敲低E-cadherin可挽救lnc-APUE敲低對細胞遷移的抑制作用，證實lnc-APUE通過下調E-cadherin促進轉移。此外， Alu 元件缺失或突變的lnc-APUE無法促進 癌 細胞遷移，STAU1敲低也能阻斷lnc-APUE的促遷移作用，證明 Alu 元件和SMD途徑對lnc-APUE的促轉移功能至關重要。

4. TGF ? 1/SMAD信號通路上調lnc-APUE轉錄

研究團隊發現，TGF ? 1處理以時間和劑量依賴的方式顯著上調lnc-APUE表達。通過啟動子截短和突變分析，鑒定出lnc-APUE啟動子-505至-212 bp區域含有兩個功能性SMAD結合元件。染色質免疫沉淀（ChIP）實驗證實，TGF ? 1刺激可誘導SMAD2 活化并 直接結合lnc-APUE啟動子。 而且 抑制TGFBR1或敲低SMAD2/3/4均可阻斷TGF ? 1對lnc-APUE的上調作用。功能 研究揭示 ，敲低lnc-APUE可阻斷TGF ? 1誘導的E-cadherin下調以及細胞遷移和侵襲，表明lnc-APUE是TGF ? 1信號通路的關鍵下游效應分子。

上述研究發現 揭示 了 Alu 元件 是 lncRNA 發揮功能 的 關鍵結構基礎，并闡明了由此介導的E-cadherin下調及肝癌轉移的新機制，為抗癌治療提供了新靶點。尤其值得關注的是 靶向lnc-APUE或其Alu元件有望同時抑制腫瘤的生長與擴散， 可能實現 “一石二鳥” 的治療效果 。

中山大學莊詩美教授和朱穎 副 教授為本論文的共同通訊 作者 ，李 頌揚 博士和黃 嘉惠博士 為共同第一作者。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41632098/

制版人：十一

參考文獻

[ 1 ] Yang C, Zhang H L, Zhang L M, et al. Evolving therapeutic landscape of advanced hepatocellular carcinoma .Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, ( 2023 ), 20 (4): 203-222.

[ 2 ] H. Nakagawa, Y. Hikiba, Y. Hirata, et al., “Loss of Liver E-Cadherin Induces Sclerosing Cholangitis and Promotes Carcinogenesis,”Proceed-ingsof the National Academy of Sciences111 (2014): 1090–1095.

[ 3 ] J. Ferrer and N. Dimitrova, “Transcription regulation by long non-coding RNAs: mechanisms and disease relevance,”Nature Reviews Molecular Cell Biology25 (2024): 396–415.

[4] K. Lee, J. Ku, D. Ku, and Y. Kim, “Inverted Alu Repeats: Friends or Foes in the human Transcriptome,”Experimental and Molecular Medicine56 (2024): 1250–1262.

[5] L. L. Chen and L. Yang, “ALUternative Regulation for Gene Expres-sion,”Trends in Cell Biology27 (2017): 480–490.

[6] C. T. Kureshi and S. K. Dougan, “Cytokines in Cancer,” Cancer Cell 43 (2025): 15–35.

[ 7 ] Li S Y, Zhu Y, Li R N, et al. LncRNA Lnc-APUE is Repressed by HNF4α and Promotes G1/S Phase Transition and Tumor Growth by Regulating MiR-20b/E2F1 Axis .Advanced Science, ( 2021 ), 8 (7).

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