Horner-Wadsworth-Emmons反應

由于微信更改了訂閱號的推送規則，很多朋友不能快速找到我們，其實我們每天都在推送！您可以將有機合成設置為星標（點擊右上方“...", 設為星標），就能在微信訂閱號中快速找到我們，查看每天訂閱。

1958年，L. Horner利用烷基二苯基氧膦的負離子和醛酮反應成功制備了烯烴。這一對的改進反應被稱為Horner-Wittig反應（或Horner反應）。但這一改進被廣泛應用于有機合成，卻是在六十年代早期，因為此時W.S. Wadsworth和W.D. Emmons成功利用了磷酸酯（R1=O-alkyl）制備烯烴。在他們的研究中指出了磷酸酯比原來的三苯基膦葉立德有更多的優點。利用穩定的磷酸酯的碳負離子（多數情況下R1=O-alkyl and R2=CO2-alkyl）和醛酮立體選擇性地制備烯烴的反應被稱為Horner-Wadsworth-Emmons成烯反應 (或HWE反應)。產物主要為E-型烯烴。底物可以從亞磷酸和α-鹵代酯進行得到。此反應除了酯以外，腈、芳基、乙烯基，硫化物，胺，醚等官能團耐受度也很好。

HWE反應和傳統的Wittig反應有如下優點：1）磷酸酯比原來的鏻鹽更容易制備，并且更加經濟；2）磷酸酯負離子比原來的磷葉立德親核性更強，因此它幾乎可以和所有的醛酮在溫和的條件下進行反應；3）位阻較大的酮在Wittig反應中是不反應的，但在此反應中可以進行；4）磷酸酯的α-碳負離子在成烯反應之前可以進一步修飾（和一些親電試劑反應，如烷基，鹵化物等），而葉立德一般是不可以的進行的；5）副產物磷酸二烷基酯是水溶性的，因此可以很容易的從烯烴產物中分離，而非水溶性的三苯氧膦則很難分離。

反應特點:1）選擇性的制備E構型的二取代烯烴比Wittig反應需要更溫和的條件（R2需要和期初的雙鍵進行共軛）；2）可以增大烷基取代基（R1或R2, R=異丙基）來增加E構型的選擇性；3）立體選擇性主要和底物相關，但可以通過使用更小位阻的取代基（如R1，R2=甲基）或使用強的游離堿（如KOt-Bu）使之主要生成Z構型的烯烴。

有幾種HWE反應的改進反應：1）Still-Gennari改進中R1=OCH2CF3，主要得到Z構型的烯烴；2）對于堿敏感的底物，使用金屬鹽（LiCl or NaI）和弱胺堿（如DBU）可以有效的避免消除反應；3）不對稱的HWE成烯反應；4）Corey-Kwiatkowsk改進，其使用磷酸二酰胺立體選擇性地制備(Z)-烯烴，(Me2N)2P(O)CH2R, R=aryl。

反應機理

反應實例

【 J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 4982-4983.】

【 J. Org.Chem.1998, 63, 1221-1225】

【 Angew. Chem., Int. Ed. Engl.2002, 41, 841-843】

【 J. Org. Chem.2003, 68, 3026–3042】

【 J. Org. Chem.2013,78, 93–103】

把膦酸酯變成(CF3CH2O)2P(O)-基能使反應呈Z選擇性(Still-Gennari法)。

【Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. ,1983, 24, 4405.】

使用(ArO)2P(O)-基也能使反應呈Z選擇(安藤法)。

【(a) Ando, K. J. Org. Chem.1997, 62, 1934. DOI: 10.1021/jo970057c (b) Ando, K. J. Org. Chem.1998, 63, 8411. DOI: 10.1021/jo981337a (c) Ando, K. J. Org. Chem.1999, 64, 6815. DOI:10.1021/jo9909150】

使用LiCl作添加劑時，能在DBU或Hünig Base弱堿性條件下進行反應。使用對強堿NaH或LDA不穩定的化合物時，該反應非常有效 (Roush-正宗法)。

【Blanchette, M. A.; Choy, W.; Davis, J. T.; Essenfeld, A. P.; Masamune, S.; Roush, W. R.; Sakai, T. Tetrahedron Lett.1984, 25, 2183.】

相關文獻

1. (a) Horner, L.; Hoffmann, H.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Chem. Ber. 1959, 92, 2499–2505. (b) Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733–1738. (c) Wadsworth, D. H.; Schupp, O. E.; Seus, E. J.; Ford, J. A., Jr. J. Org. Chem.1965, 30, 680–685.

2. Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863-927. (Review).

3. Shair, M. D.; Yoon, T. Y.; Mosny, K. K.; Chou, T. C.; Danishefsky, S. J. J. Am. Chem.Soc. 1996, 118, 9509–9525.

4. Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C.; Li, H.; Koumbis, A. E.; Hughes, R. J.; Natarajan, S.;Jain, N. F.; Ramanjulu, J. M.; Br?se, S.; Solomon, M. E. Chem. Eur. J. 1999, 5, 2602–2621.

5. Comins, D. L.; Ollinger, C. G. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4115–4118.

6. Lattanzi, A.; Orelli, L. R.; Barone, P.; Massa, A.; Iannece, P.; Scettri, A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1333–1337.

7. Ahmed, A.; Hoegenauer. E. K.; Enev, V. S.; Hanbauer, M.; Kaehlig, H.; ?hler, E.; Mulzer, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 3026–3042.

8. Blasdel, L. K.; Myers, A. G. Org. Lett. 2005, 7, 4281–4283.

9. Li, D.-R.; Zhang, D.-H.; Sun, C.-Y.; Zhang, J.-W.; Yang, L.; Chen, J.; Liu, B.; Su, C.; Zhou, W.-S.; Lin, G.-Q. Chem. Eur. J. 2006, 12, 1185–1204.

10. Rong, F. Horner–Wadsworth–Emmons reaction In Name Reactions for Homologations-Part I; Li, J. J., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, 2009, pp 420-466. (Review).

11. Okamoto, R.; Takeda, K.; Tokuyama, H.; Ihara, M.; Toyota, M. J. Org. Chem. 2013,78, 93–103.

參考資料

一、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Horner-Wadsworth-Emmonsolefination，page 212-213.

二、化學空間：https://cn.chem-station.com/reactions/%e5%81%b6%e8%81%94%e5%8f%8d%e5%ba%94/2014/01/%e9%9c%8d%e7%ba%b3%e5%b0%94%ef%bc%8d%e6%b2%83%e5%85%b9%e6%b2%83%e6%80%9d%ef%bc%8d%e5%9f%83%e8%92%99%e6%96%af%e5%8f%8d%e5%ba%94horner-wadsworth-emmons%e5%8f%8d%e5%ba%94.html

三、J.J. Li, Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, Horner–Wadsworth–Emmons reaction，page 323-324.