Immunity |?程亮團隊發現人體穩態成熟DC細胞，揭示外周耐受維持新機制

人體免疫系統執行著兩大核心任務：識別并清除“非己”以抵御病原入侵，同時準確區分“自己”以維持自身免疫耐受。作為專職抗原提呈細胞，經典樹突狀細胞（cDC）在抵御外源病原中發揮關鍵作用——通過捕獲并提呈抗原，激活T細胞免疫應答。cDC作為免疫系統“哨兵”的功能已被廣泛闡明。然而，在機體處于穩態（即健康狀態）時，人體DC細胞是否僅僅是“閑置”，還是主動參與維持自身免疫耐受？這一問題長期懸而未決。

2026年2月18日，武漢大學醫學研究院程亮課題組在Immunity雜志發表題為Homeostatic maturation programs drive human cDC2s into a tolerogenic state的研究論文。該研究首次發現并命名了人體穩態成熟DC細胞——DC2hm（homeostatically matured cDC2），系統解析了其表型特征、發育分化路徑，并揭示該細胞通過表達組織特異性自身抗原及誘導調節性T細胞（Treg），在維持人體外周免疫耐受、預防自身免疫病中發揮關鍵作用。這一發現提出了DC2hm介導外周耐受的新理論，加深了對自身免疫耐受機制的理解，也為自身免疫病治療提供了潛在新靶點。

一、新亞群的發現與命名：DC2hm

研究團隊首先通過質譜流式技術，在健康成人脾臟組織中發現了一群此前未被識別的DC亞群。該亞群高表達多種與DC活化、成熟及遷移相關的分子（如CD80、CD40、LAMP3、CCR7）。值得注意的是，這群細胞不僅存在于健康成人脾臟，在無菌條件下的胎兒脾臟中也存在，并表達cDC2譜系特征性表面蛋白（CD1c、CLEC10A）。因此，研究者將其命名為穩態成熟cDC2（homeostatically matured cDC2），簡稱DC2hm。

通過整合單細胞ATAC-seq、單細胞RNA-seq及CITE-seq等多組學技術，研究團隊進一步解析了DC2hm獨特的染色質開放性圖譜、轉錄譜特征及表面蛋白表達譜，明確了其與傳統cDC的分子差異。

二、IL-7R?與CCR7：DC2hm的特征性表面標志

為了實現對DC2hm的流式分選和功能研究，團隊對其表面蛋白譜進行了深入分析。結果顯示，DC2hm除高表達成熟及遷移分子CCR7外，還特異性高表達胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）受體亞基IL-7R? 和TSLPR及其下游信號分子STAT5。相比之下，經病原體相關模式分子（PAMP）刺激后產生的免疫原性成熟cDC雖然也高表達CCR7，但IL-7R? 表達水平低。這一差異提示IL-7R? 可作為區分DC2hm與免疫原性成熟DC的特征性標志。基于此，研究者成功建立了基于CCR7和IL-7R? 雙陽性的流式分選策略，實現了從人脾臟中高效富集DC2hm。

三、獨特的形態與功能特征：并非“哨兵”

形態學觀察顯示，DC2hm與傳統cDC存在顯著差異：其細胞核呈規則的橢圓形，而非cDC典型的多形核；細胞表面樹突狀突起明顯減少。功能上，DC2hm的吞噬能力下降，接受PAMP刺激后炎癥因子分泌水平降低。這些特征提示，DC2hm并非傳統意義上的免疫“哨兵”，其生理功能可能另有所在。

四、核心功能：表達組織特異性抗原并誘導Treg細胞，作為“管家”維持自身耐受

為探究DC2hm的生理功能，研究者將其與健康人外周血來源的初始CD4? T細胞共培養。結果顯示，在無任何外源刺激條件下，DC2hm可高效誘導初始 CD4? T細胞分化為具有免疫抑制功能的Treg細胞；而經PAMP活化的cDC則主要誘導IFN-γ?效應Th1細胞分化。多重免疫組化染色進一步顯示，DC2hm定位于人脾臟白髓T細胞區，并與Treg細胞高度共定位。這些結果提示，DC2hm在穩態下可能主動參與維持外周免疫耐受。

研究團隊進一步將DC2hm與胸腺髓質上皮細胞（mTEC）——中樞耐受的核心執行者——進行了轉錄組比較。令人驚訝的是，DC2hm高表達AIRE這一驅動組織特異性抗原（TRA）表達的轉錄因子，并異位表達來源于大腦、肝臟、胰島、骨骼肌等組織的特異性抗原，同時高表達多種mTEC特征基因。這一發現提示，DC2hm可能通過在外周呈遞自身抗原，將自身反應性T細胞誘導分化為Treg細胞，從而實現外周耐受。

五、分化調控：TSLP驅動DC2hm分化

鑒于DC2hm高表達IL-7Rα及TSLPR（由CRLF2編碼），而IL-7Rα與TSLPR形成異源二聚體作為TSLP的功能性受體，研究者推測TSLP可能是誘導DC2hm分化的關鍵因子。體外實驗證實，TSLP刺激新鮮分離的cDC2可使其獲得DC2hm的轉錄組及表面蛋白特征，并賦予其誘導Treg細胞分化的能力。更重要的是，在免疫系統人源化小鼠模型中，TSLP處理可顯著擴增脾臟中的人源DC2hm細胞，同時伴隨Treg細胞比例上升，兩者呈正相關。這些結果證實TSLP可在體內驅動人體cDC2向DC2hm的穩態成熟，進而促進Treg細胞生成。

綜上所述，本研究首次發現并命名了人體穩態成熟DC細胞亞群DC2hm，系統闡明了其表型特征、分化路徑及免疫調節功能，提出了DC2hm通過表達自身抗原及誘導Treg細胞維持外周耐受的新理論。該工作不僅深化了對人體外周免疫耐受機制的理解，也為自身免疫病的干預提供了全新思路與潛在靶點。

武漢大學醫學研究院、教育部免疫與代謝前沿科學中心、武漢大學中南醫院醫學研究院、高致病性病毒與生物安全全國重點實驗室程亮研究員為本研究主要通訊作者（Lead Contact），徐州醫科大學張青教授、武漢大學醫學研究院王麗教授為共同通訊作者。武漢大學醫學研究院博士研究生蘆萌萌、碩士研究生韓潤彭、博士研究生楊昊及徐州市中西醫結合醫院副主任醫師楊林為共同第一作者。徐州醫科大學陳仁金教授、中國科學院深圳先進技術研究院李漢杰研究員、武漢大學中南醫院陳雄主任醫師、周威主任醫師、武漢大學中南醫院病理科陳洪雷教授為本研究提供了重要支持。程亮實驗室本科實習生趙秋晨在研究早期做出了重要貢獻。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00050-6

制版人： 十一

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