揭秘 CAR-T 為何對實體瘤束手無策

作為當前免疫治療領(lǐng)域最受關(guān)注的療法之一，CAR-T細胞療法備受期待。自2017年獲FDA批準上市以來，全球掀起了CAR-T細胞研發(fā)的熱潮。盡管該療法已經(jīng)顯著改善了血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療效果，但在實體瘤治療中仍面臨挑戰(zhàn)，這主要是由于腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）的免疫抑制作用。

今天小編給大家?guī)?strong>2025年11月21日陳亮教授團隊發(fā)表在Advanced Science（IF：14.1）的綜述，該文章綜述了現(xiàn)有研究中M2型免疫抑制TAMs與CAR-T細胞在腫瘤微環(huán)境中的相互作用。研究表明，TAMs可通過分泌細胞因子、免疫檢查點分子、代謝產(chǎn)物以及不利的翻譯后修飾等方式削弱CAR-T細胞的效應功能。基于這些相互作用，研究者提出了一系列新的概念性治療策略，以提升CAR-T細胞在實體瘤中的療效。本文著重探討了針對TAM免疫抑制的創(chuàng)新方法，旨在重新審視CAR-T療法在實體瘤中的應用價值和有效性，從而拓展這一具有廣闊前景的治療策略的適用范圍。

CAR-T療法概述

簡單來說，CAR-T細胞療法通過改造T細胞，使其能夠識別并殺傷腫瘤細胞，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了顯著療效，并正在探索用于實體瘤治療。其成功依賴于CAR-T細胞在血液循環(huán)中的持久性和強大免疫反應。

CAR-T發(fā)展演變

CAR-T細胞經(jīng)歷了從第一代到第三代的不斷優(yōu)化，引入共刺激信號和雙靶向策略，以提升療效和持久性。最新的SUPRA CARs和體內(nèi)工程化CAR-T技術(shù)進一步增強了特異性、減少脫靶，并為實體瘤治療提供了新的可能。

實體瘤中的TAMs是什么？

CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中大顯身手，然而在實體瘤中確屢屢碰壁，是因為實體瘤中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞在搞鬼。實體瘤的腫瘤微環(huán)境復雜，包括密集的細胞外基質(zhì)、低氧和酸性環(huán)境，同時富含免疫抑制性細胞，如TAMs和MDSCs。這些細胞通過分泌抑制性因子和調(diào)控免疫細胞功能，削弱CAR-T細胞的效應，助長腫瘤進展。TAMs的表型可隨微環(huán)境變化而動態(tài)調(diào)整，強調(diào)了針對其免疫抑制作用的治療策略的重要性。

一、TAMs和CAR-T細胞相互作用機制

介紹了背景，相信讀者們對TAMs和CAR-T細胞有了一個初步概念。接下來讓我們深入學習這篇綜述吧，首先作者從以下三部分介紹了實體瘤中TAMs和CAR-T細胞相互作用機制：1、信號通路與免疫調(diào)控；2、影響CAR-T細胞功能的翻譯后修飾；3、TAMs與腫瘤微環(huán)境中其他細胞的相互作用。

表1. TAMs和CAR-T細胞相互作用機制

1、信號通路與免疫調(diào)控

細TAMs與CAR-T細胞之間的相互作用涉及多條復雜的信號通路，包括細胞因子分泌、免疫檢查點分子表達以及代謝狀態(tài)的改變。這些因素共同塑造了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，從而顯著削弱CAR-T細胞在實體瘤中的治療效果。

胞因子分泌：TAMs，尤其是M2型巨噬細胞，通過分泌IL-10、TGF-β和IL-6等細胞因子，抑制CAR-T細胞的增殖和殺傷功能，并促進Tregs擴增。IL-6的持續(xù)升高不僅加重免疫抑制，還與CAR-T治療相關(guān)的細胞因子釋放綜合征密切相關(guān)。

代謝改變：TAMs通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境的代謝狀態(tài)，如誘導低氧、腺苷和乳酸積累，干擾CAR-T細胞的能量代謝。代謝失衡導致CAR-T細胞細胞因子分泌減少、細胞毒性下降，從而削弱抗腫瘤效應。

免疫檢查點分子表達：TAMs高表達PD-L1、B7分子及TIM-3相關(guān)配體，通過PD-1、CTLA-4和TIM-3通路抑制CAR-T細胞激活。持續(xù)的檢查點信號最終誘導CAR-T細胞功能衰竭，限制其在實體瘤中的療效。

TAM來源外泌體的作用：TAMs釋放的外泌體可攜帶免疫抑制性分子和調(diào)控性RNA，直接干擾CAR-T細胞信號轉(zhuǎn)導和功能維持。這一機制可能在CAR-T治療耐受和免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。

雙向串擾：CAR-T細胞可通過分泌IFN-γ等因子短暫激活TAMs的促炎反應，但在免疫抑制性微環(huán)境中，該效應難以持續(xù)。最終形成的負反饋回路反而進一步限制CAR-T細胞的功能發(fā)揮。

圖1. TAMs對CAR-T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用

2、影響CAR-T細胞功能的翻譯后修飾

TAMs可通過誘導多種翻譯后修飾，系統(tǒng)性干擾CAR-T細胞的存活、擴增及殺傷功能。這些修飾改變了CAR-T細胞的信號轉(zhuǎn)導、代謝狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控，最終導致免疫逃逸和功能衰竭。

磷酸化與信號轉(zhuǎn)導：TAM來源的抑制性信號可重塑CAR-T細胞內(nèi)的磷酸化網(wǎng)絡，削弱TCR及共刺激信號的有效傳遞。負向調(diào)控分子如SHP-1/2和PD-1相關(guān)通路的過度激活，顯著抑制CAR-T細胞的增殖與細胞毒功能，并加速其耗竭進程。

泛素化與蛋白降解：在腫瘤微環(huán)境中，TAMs可通過調(diào)控泛素連接酶活性，促進關(guān)鍵功能蛋白的降解。NF-κB及細胞周期相關(guān)蛋白的異常降解，會削弱CAR-T細胞的炎癥因子分泌能力和持續(xù)擴增潛力。

乙?；c染色質(zhì)重塑：TAM分泌的細胞因子可誘導CAR-T細胞中HDAC活性增強，使染色質(zhì)趨向轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)。由此導致與T細胞激活、分化及代謝相關(guān)基因表達下降，進一步加重CAR-T細胞功能障礙。

糖基化與受體信號調(diào)控：TAMs可改變CAR-T細胞表面關(guān)鍵受體的糖基化模式，從而影響受體構(gòu)象及信號強度。PD-1糖基化增強會放大抑制信號，而CD28、IL-2R和IL-7R糖基化異常則削弱CAR-T細胞的激活和存活能力。

S-亞硝基化與免疫抑制：TAM產(chǎn)生的一氧化氮可介導CAR-T細胞蛋白的S-亞硝基化，抑制TCR及NF-κB相關(guān)信號通路。同時，線粒體和代謝相關(guān)蛋白的修飾會破壞能量供給，加速CAR-T細胞功能衰竭。

圖2. TAM通過多種抑制途徑介導的CAR-T細胞免疫抑制。

3、TAM與腫瘤微環(huán)境中其他細胞的相互作用

TAMs與髓系來源的抑制細胞（MDSCs）共同構(gòu)成實體瘤中主要的免疫抑制網(wǎng)絡，協(xié)同限制CAR-T細胞功能。兩者分別通過細胞因子信號和代謝紊亂、免疫檢查點表達等機制，加重T細胞耗竭，聯(lián)合靶向可能有助于提升療效。

TAMs，尤其是M2樣巨噬細胞，可通過分泌細胞因子及外泌體維持腫瘤干細胞（CSCs）的干性和治療耐受性。TAM-CSCs之間形成的正反饋回路，促進腫瘤進展和免疫逃逸，顯著削弱CAR-T在實體瘤中的治療效果。

圖3. TAM分泌因子誘導的CAR-T細胞耗竭機制

二、靶向TAM以增強CAR-T療效的創(chuàng)新治療策略

既然TAMs通過促進免疫抑制和腫瘤進展，顯著削弱CAR-T細胞的治療效果。那么通過靶向清除或功能重塑TAMs、增強其抗腫瘤活性，有望改善CAR-T細胞的功能。作者接下來介紹了選擇性清除M2樣TAM，或?qū)⑵渲鼐幊虨榫哂锌鼓[瘤活性的M1樣表型等有幾項前景的治療策略。

靶向清除 M2 型 TAM：研究表明，CAR-T 細胞靶向清除具有免疫抑制特征的 M2 型 TAM，可增強內(nèi)源性抗腫瘤免疫并提高過繼免疫治療效果。以表達葉酸受體β（FRβ）的 TAM 為靶點進行選擇性清除，可顯著延緩腫瘤進展并延長生存期，提示 TAM 去除策略可作為 CAR-T 治療的有益輔助手段。

細胞因子調(diào)控：通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的細胞因子譜，可誘導 TAM 向 M1 型抗腫瘤表型轉(zhuǎn)化。例如局部增強 IFN-γ 或 GM-CSF 的表達，有助于抑制腫瘤生長。該策略具有潛力，但仍需解決細胞因子持續(xù)性表達及炎癥失控等問題。

靶向遞送系統(tǒng)：基于納米顆粒的遞送系統(tǒng)可實現(xiàn)對 TAM 的精準調(diào)控，降低非靶向效應。這類系統(tǒng)可遞送靶向 M2 相關(guān)基因的 siRNA/shRNA，或抑制 M2 型 TAM 特異通路，從而促進其向 M1 表型轉(zhuǎn)化，但其在腫瘤微環(huán)境中的定位效率及長期安全性仍需進一步評估。

代謝重編程：TAM 依賴糖酵解并產(chǎn)生乳酸，是導致腫瘤免疫抑制的重要原因之一。靶向糖酵解關(guān)鍵酶可重塑 TAM 代謝狀態(tài)，減輕對 CAR-T 細胞的抑制。通過同時調(diào)控 TAM 與 CAR-T 的代謝，有望增強 CAR-T 的持久性和抗腫瘤活性，但需注意代謝干預帶來的潛在副作用。

表觀遺傳重編程：表觀遺傳調(diào)控可促使 TAM 從 M2 型向 M1 型轉(zhuǎn)變，從而改善腫瘤微環(huán)境。靶向 HDAC 或 DNMT 可能恢復局部免疫平衡并增強 CAR-T 療效，但其長期穩(wěn)定性及安全性仍有待深入研究。

信號通路干預：抑制 CSF1R、CCL2/CCR2 軸或 PI3Kγ 信號通路，可減少 M2 型 TAM 的募集或促使其向抗腫瘤表型轉(zhuǎn)化，從而增強抗腫瘤免疫反應。然而，由于 TAM 表型高度可塑，相關(guān)藥物的臨床應用仍面臨脫靶效應和療效不確定性的挑戰(zhàn)。

新型 CAR-T 設計：新一代 CAR-T 通過同時靶向腫瘤細胞和 TAM，有效應對腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。雙靶點、串聯(lián)或多功能 CAR-T 設計可增強 CAR-T 激活并促進 TAM 清除，部分 CAR-T 還能分泌細胞因子以重塑微環(huán)境。盡管療效前景廣闊，但 TAM 可塑性及潛在的非靶向毒性仍需謹慎評估。

三、增強CAR-T療法的新興技術(shù)

隨著多組學技術(shù)的日新月異，作者還介紹了增強CAR-T療法的新興技術(shù)，例如單細胞 RNA 測序和單細胞蛋白組學能夠揭示腫瘤微環(huán)境中 TAM 的異質(zhì)性及其對 CAR-T 細胞的抑制作用，識別免疫檢查點受體、細胞因子及代謝狀態(tài)，為 TAM 重編程和改善 CAR-T 療效提供策略。先進成像技術(shù)，如多光子顯微鏡、共聚焦顯微鏡，以及 PET 和 MRI，可在體內(nèi)動態(tài)觀察 CAR-T 與 TAM 的分布、遷移及功能狀態(tài)，實現(xiàn)療效評估和長期追蹤。這些技術(shù)為理解 CAR-T 在實體瘤中的作用機制、優(yōu)化治療方案提供了重要工具。

四、用于研究TAM-CAR-T細胞相互作用的體內(nèi)模型

體內(nèi)模型對于研究實體瘤中TAM與CAR-T細胞的相互作用至關(guān)重要，可以模擬腫瘤微環(huán)境，評估TAM對CAR-T細胞活性、持續(xù)性及治療效果的影響。不同模型各有優(yōu)勢和局限，可用于探索TAM調(diào)控CAR-T療效的機制。

常用的小鼠模型包括同種移植模型，用于觀察免疫完整宿主體內(nèi)的CAR-T反應及TAM清除效果；異種移植模型，可研究人源CAR-T細胞與患者來源TAM的相互作用及抗腫瘤能力；人源化小鼠模型（HIS和BLT）則提供了更完整的人體免疫系統(tǒng)重建平臺，適于分析人特異性免疫機制及TAM調(diào)控效應。此外，三維腫瘤類器官模型通過體外共培養(yǎng)CAR-T細胞與TAM，能夠在可控環(huán)境下重現(xiàn)腫瘤結(jié)構(gòu)和細胞多樣性，為探索分子機制及評估潛在干預策略提供了有效工具。這些體內(nèi)與類器官模型的結(jié)合，為深入理解TAM在CAR-T治療中的作用及優(yōu)化療法設計提供了堅實基礎。

五、CAR-T細胞療法在實體瘤中的臨床轉(zhuǎn)化

CAR-T療法在實體瘤中的應用面臨復雜腫瘤微環(huán)境和免疫抑制的挑戰(zhàn)，安全性問題主要包括CRS和神經(jīng)毒性，可通過可誘導安全開關(guān)（如iC9自殺基因）進行控制。實體瘤中低氧、密集基質(zhì)及TAM/MDSC抑制限制CAR-T功能，策略包括改造CAR-T適應低氧、聯(lián)合TAM清除劑或重塑基質(zhì)。臨床試驗顯示在膠質(zhì)母細胞瘤、非小細胞肺癌及胸膜間皮瘤中可行且安全，但仍受抗原異質(zhì)性和免疫逃逸影響，同時實體瘤CAR-T的生產(chǎn)和監(jiān)管要求更高。

小編總結(jié)：

這篇綜述總結(jié)了TAMs在實體瘤中對CAR-T療法耐藥的作用機制。通過分泌細胞因子、表達免疫檢查點及代謝競爭，TAMs維持了高度免疫抑制的微環(huán)境，抑制CAR-T細胞活性。同時，TAM誘導的磷酸化、泛素化、乙?；吞腔确g后修飾進一步加劇了CAR-T細胞的耗竭與免疫逃逸，降低治療效果。通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的TAMs，例如干預細胞因子信號、代謝重編程以及開發(fā)新型CAR-T設計，可顯著提升CAR-T在實體瘤中的療效。單細胞組學和體內(nèi)成像技術(shù)的快速發(fā)展為研究這些挑戰(zhàn)及優(yōu)化應對策略提供了新的方法。同時作者還貼心的介紹了幾種常用的體內(nèi)研究模型來用于研究TAM-CAR-T細胞相互作用。

參考文獻：Adv Sci (Weinh). 2026 Jan;13(1):e15700. doi: 10.1002/advs.202515700. Epub 2025 Nov 21.

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