Adv Sci丨FomA驅動TLR2/NF-κB/IL-6軸重塑免疫微環境促進膀胱癌淋巴結轉移機制揭示

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，其中肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）具有高度侵襲性和淋巴結轉移傾向。淋巴結轉移是影響患者預后的關鍵決定因素，但其發生不僅依賴腫瘤細胞自身侵襲能力，還受到腫瘤微環境及外源信號的深刻影響。近年來，腫瘤相關微生物在多種癌癥進展中的作用逐漸受到關注，然而泌尿道微生物是否參與膀胱癌淋巴轉移及其分子機制仍未得到系統闡明。

近日，南方醫科大學南方醫院程必盛/吳芃團隊在國際期刊Advanced Science（封面文章）在線發表題為FomA-Containing Outer Membrane Vesicles of Fusobacterium nucleatum Facilitate Bladder Cancer Lymphatic Metastasis via IL-6-Dependent M2b Macrophage Polarization的研究論文。該研究基于尿液微生物組測序、腫瘤組織驗證、體內外功能實驗及分子機制研究，系統揭示具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）通過分泌含FomA的外膜囊泡（OMVs），激活TLR2/NF-κB/IL-6信號通路，誘導M2b型巨噬細胞極化與VEGF-C表達，從而促進膀胱癌淋巴結轉移。

研究首先通過16S rDNA測序分析發現，膀胱癌患者尿液中Fusobacterium顯著富集，且在淋巴結陽性患者中豐度進一步升高；組織水平qPCR驗證亦顯示F. nucleatum在腫瘤組織中顯著上調，并與不良預后相關。功能實驗表明，F. nucleatum通過釋放外膜囊泡（OMVs）而非單純菌體作用促進腫瘤遷移與淋巴轉移。蛋白質組學分析鑒定FomA為OMVs中最豐富且功能最關鍵的蛋白。機制研究顯示，FomA可直接結合TLR2，激活NF-κB信號通路并促進IL-6轉錄表達。上調的IL-6進一步驅動巨噬細胞向M2b表型極化，誘導VEGF-C分泌，增強淋巴管生成與淋巴結轉移潛能。通過TLR2敲低及IL-6受體抑制實驗，研究進一步證實該信號軸在體內外模型中的關鍵作用。基于結構對接篩選，研究還發現天然黃酮類小分子Pinocembrin可干預FomA-TLR2相互作用，顯著抑制下游信號激活與淋巴轉移進程。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202523256

制版人：十一

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