FSHW | 桑色素與雷公藤紅素聯合誘導細胞凋亡發揮抗肺癌功效

本文系Food Science and Human Wellness原創編譯，歡迎分享，轉載請授權。

Introduction

桑色素是一種黃酮類化合物，存在于葡萄、杏仁殼、番石榴葉等多種果蔬中。研究表明，桑色素具有抗氧化、抗炎和抗癌等功效，可以在不影響整體功能的情況下減少某些癌癥藥物的副作用，無論是單獨治療還是與其他藥物聯合使用，桑色素都有潛力作為各種類型的人類癌癥的預防措施。然而，目前的研究在很大程度上尚未探索桑色素在癌癥中的潛在協同作用。雷公藤紅素具有通過內質網應激觸發腫瘤細胞凋亡的能力，并在內源性信號通路中發揮作用，對各種類型的癌癥具有化學預防和治療作用，但是高劑量使用會對小鼠產生顯著的副作用，這極大的限制了其臨床應用的潛力。

細胞凋亡是程序性細胞死亡的一種形式，在腫瘤的發展和進展中起著至關重要的作用。BIRC3，是人類IAPs家族的成員之一。證據表明，BIRC3對癌癥細胞具有促生存和抗凋亡作用，與非經典NF-κB通路密切相關，其失活已被發現會影響依賴該通路生存的腫瘤細胞。在本研究中，發現桑色素和雷公藤紅素聯合在體內外都能有效抑制肺癌細胞的增殖，表現出顯著的協同增效作用，進一步探究桑色素和雷公藤紅素協同激活BIRC3和NF-κB信號通路，誘導肺癌細胞凋亡的作用機制。

Results and Discussion

桑色素與雷公藤紅素聯合對肺癌細胞的抑制作用

為了研究桑色素和雷公藤紅素的協同作用，用這兩種化合物處理H1975和A549細胞，使用CCK-8測定法評估其影響，并使用Calcusyn軟件分析了兩者的協同作用效果，結果表明，桑色素和低濃度的雷公藤紅素的組合顯著增強了對肺癌細胞的抑制作用。與這一觀察結果一致，克隆形成實驗顯示，桑色素和雷公藤紅素聯合比單獨使用更具有抑制細胞生長的作用。聯合療法是中醫學中一種長期的實踐，由各種食源性功能成分組成的配方用于治療疾病。本研究發現，桑色素可以有效提高雷公藤紅素的功效，同時最大限度地減少其副作用（圖1）。

圖1 桑色素和雷公藤紅素對肺癌細胞的協同作用

桑色素與雷公藤紅素聯合誘導肺癌細胞凋亡

為探討桑色素與雷公藤紅素的協同作用機制，檢測了兩者對肺癌細胞凋亡的影響。結果表明，桑色素顯著增強了雷公藤紅素誘導的細胞凋亡，與A549細胞相比，在H1975細胞中觀察到更顯著的作用。通過Western blot 檢測細胞凋亡相關蛋白，結果顯示，在H1975和A549細胞中，桑色素和雷公藤紅素的組合顯著增加了促凋亡蛋白，如cleaved caspase-3、PARP1和Bax，同時降低了抗凋亡蛋白Bcl-2的水平。本研究數據表明，低濃度的桑色素和雷公藤紅素聯合可以有效地抑制癌癥細胞的細胞增殖，這可能是通過誘導細胞凋亡途徑介導的（圖2）。

圖2 桑色素聯合雷公藤紅素誘導肺癌細胞凋亡

桑色素與雷公藤紅素聯合對基因表達的影響

為了檢測凋亡激活是否是桑色素和雷公藤紅素對肺癌細胞協同作用的機制，進行了轉錄組學分析。結果顯示，與對照組相比，在雷公藤紅素組、桑色素組和兩者聯合組中分別鑒定出805、257和771個差異基因。在對所有比較組的差異基因的并集和樣本進行雙向聚類分析后，發現各組的基因表達量各不相同，與對照組相比，組合組的高表達基因顯著減少（圖3）。

為了確定特定的生物途徑，進行了KEGG富集分析。結果表明，與對照組相比，聯合組中表現出差異表達的大多數基因與TNF和NF-κB信號通路有關，這兩種信號通路都參與了腫瘤中凋亡信號通路的機制。為了驗證轉錄組測序的結果，通過RT-qPCR分析了8個觀察到的頻率最高的代表性基因。桑色素與雷公藤紅素聯合顯著降低參與NF-κB信號通路的BIRC3、NFkB1A、IL-6和CXCL8的表達，上調了HSP90AA1、HSPA1A、HSPA1B和OSGIN1的表達（圖4）。NF-κB已被證明可抑制凋亡相關基因的轉錄，包括與NF-κB信號通路相關的BIRC3。該途徑已被發現與抗細胞凋亡和抗化療藥物誘導的細胞凋亡作用密切相關。桑色素和雷公藤紅素聯合可以調節細胞內信號轉導，特別是NF-κB信號通路，以減少炎癥因子的表達并誘導腫瘤細胞凋亡。

圖3 桑色素與雷公藤紅素聯合在肺癌細胞中的差異表達基因

圖4 KEGG通路富集和差異表達基因mRNA表達分析

桑色素與雷公藤紅素聯合激活BIRC3-NF-κB信號通路

為了研究BIRC3在桑色素和雷公藤紅素聯合治療肺癌中的作用，檢測了其表達量，結果表明，聯合組以劑量依賴的方式顯著降低了H1975和A549細胞中的BIRC3和NF-κB蛋白水平，并檢測了綠色熒光蛋白（GFP）標記的BIRC3陽性表達，聯合組誘導細胞核中GFP-BIRC3點顯著減少（圖5）。研究表明，桑色素和雷公藤紅素聯合可能通過BIRC3-NF-κB途徑誘導細胞凋亡，從而抑制肺癌細胞增殖。

圖5 桑色素和雷公藤紅素聯合降低BIRC3和NF-κB蛋白水平

桑色素與雷公藤紅素聯合的體內抗癌癥活性

為了進一步揭示桑色素和雷公藤紅素聯合抗肺癌的作用，并確定BIRC3-NF-κB通路在體內的作用，將H1975細胞皮下注射到裸鼠體內。結果表明，聯合組有效抑制了腫瘤生長，導致腫瘤體積顯著減少。與對照組或單獨用桑色素或雷公藤紅素治療的小鼠相比，用該組合聯合治療的小鼠即使在低劑量下也表現出較慢的腫瘤生長。Western blot的結果與體外實驗的結果一致，聯合組小鼠比單獨處理組的BIRC3和NF-κB蛋白水平更低（圖6）。結果表明，BIRC3在桑色素和雷公藤紅素對抗癌癥的進展中起著至關重要的作用。在體外和體內實驗中，桑色素和雷公藤紅素聯合均顯著降低了BIRC3-NF-κB信號傳導，并有效抑制了肺癌的生長。

圖6 桑色素與雷公藤紅素聯合體內抗肺癌的療效

Conclusion

桑色素和雷公藤紅素這兩種天然化合物在治療肺癌方面具有顯著的協同增效作用。這種作用背后的機制可能歸因于BIRC3水平的降低，從而減弱NF-κB信號通路并誘導腫瘤細胞凋亡。這些發現為小分子協同抗腫瘤機制提供了有價值的見解，并為功能性天然化合物的開發提供了新的視角。

01

第一作者

段婧，西北農林科技大學葡萄酒學院副教授，碩士生導師。主要從事葡萄營養功能成分的分析、葡萄酚類物質與代謝性疾病的互作機制等方面的研究工作。近五年主持并參與國家自然科學基金項目、陜西省自然科學基金項目，陜西省青年人才托舉計劃等6項，在Food Research International、Food & Function、Food Chemistry等期刊發表SCI收錄論文6篇，授權國家發明專利1項，參與編著國際會議論文集2部。

02

通信作者

房玉林，西北農林科技大學二級教授、博士生導師，入選國家萬人計劃科技領軍人才、陜西省特支計劃人才，2022年兼任陜西省科協副主席。主持國家重點研發項目1項、國家自然科學基金區域聯合重點基金項目1項，主持及參與國家自然科學基金面上項目、省部級項目等20余項。發表科研論文260余篇，其中SCI/EI收錄100余篇。主持、參與制定地方標準7項。獲國家科技進步二等獎1項，省科技一等獎1項，省推廣一等獎1項。獲省級教學成果一等獎2項，省級教學成果二等獎1項，國家一流葡萄酒專業建設項目等。參與培育釀酒葡萄新品種“媚麗”；主編、參編出版著作譯著7部，副主編出版國際葡萄酒會議論文集5部，被ISTP收錄3部。獲批國家發明專利11項，國際專利4項，實用新型專利20項，外觀專利7項。

The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer

Jing Duan*, Jiacheng Sun, Jiayin Zhang, Yulin Fang*

College of Enology, Northwest A&F University, Yangling 712100, China

*Corresponding author.

Abstract

Morin is a functional flavonoid commonly found in human diet. Compared to being used solely, it is evident that morin can be more effective as a drug adjuvant. However, research on the combined effect and its corresponding mechanism is limited. Here, we found that morin significantly potentiated the inhibitory effects of the natural compound celastrol on the proliferation of lung cancer cells. Morin and celastrol synergistically exhibit marked apoptosis induction in lung cancer cells, accompanied by changes in the abundance of apoptosis-related proteins. Transcriptome analyses revealed that the combination of morin and celastrol had a significant impact on the number of differentially expressed genes in lung cancer cells. Among these genes, BIRC3 was one of the most significantly different ones, which plays a crucial role in the process of tumor resistance to apoptosis. In addition, several genes identified are primarily associated with intracellular signal transduction pathways, specifically the NF-κB signaling pathway. Importantly, the treatment combining morin and celastrol in tumor-bearing mice results in a synergistic effect that significantly suppressed tumor growth. These findings indicate that morin could be a promising functional adjuvant, and the combination of morin and celastrol has potential for the treating lung cancer.

Reference:

DUAN J, ZHANG J Y, SUN J C, et al. The mechanism of morin combined with celastrol induces apoptosis and inhibits the growth of lung cancer[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250123. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250123.

本文編譯內容由作者提供

編輯：梁安琪；責任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創意

為匯聚全球智慧共探產業變革方向，搭建跨學科、跨國界的協同創新平臺，由北京食品科學研究院、中國肉類食品綜合研究中心、國家市場監督管理總局技術創新中心（動物替代蛋白）、中國食品雜志社《食品科學》雜志（EI收錄）、中國食品雜志社《Food Science and Human Wellness》雜志（SCI收錄）、中國食品雜志社《Journal of Future Foods》雜志（ESCI收錄）主辦，西南大學、 重慶市農業科學院、 重慶市農產品加工業技術創新聯盟、重慶工商大學、重慶三峽學院、西華大學、成都大學、四川旅游學院、西昌學院、北京聯合大學協辦的“ 第三屆大食物觀·未來食品科技創新國際研討會 ”， 將于2026年4月25-26日 （4月24日全天報到） 在中國 重慶召開。

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