醫藥一哥，搞出一個BIC

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一哥做出了口服GLP-1的同類最佳（BIC）？

昨夜，恒瑞醫藥合作伙伴 Kailera公布了 GLP-1/GIP受體雙激動劑肽HRS9531片/KAI-9531二期肥胖人群的頂線數據，在26周時最優劑量組取得經安慰劑調整減重幅度為9.8%。

這樣的數據，在全球口服GLP-1競爭中當屬第一梯隊，顯然有著同類最佳的潛力。

（恒瑞合作伙伴 Kailera管線進展 ）

從進度來看，恒瑞將在今年推進 HRS9531的國內三期臨床，而 Kailera將推動全球臨床二期。

基于 Kailera從恒瑞醫藥取得的優質資產包（涵蓋單靶口服、雙靶點注射劑/口服、三靶激動劑），不少投資人猜測 Kailera 是否會被MNC高價收購。但在此之前，我們需要思考一些核心問題。

01

BIC？數據確實有些東西

此次公布數據 的 是一項入組了166名無合并2型糖尿病肥胖成人（BMI≥28 kg/ m 2 ） 二期臨床，隨機分配每日口服一次10mg、25mg、50mg或安慰劑，其中 10mg和25mg在第四周滴定達到，而 50mg則是滴定至第8周達到。

值得注意的是，本次研究中25mg為最優療效劑量， 10mg、25mg、50mg組在26周時分別 較基線平均體重減輕為6.9%、12.1%和12.1%，安慰劑組為2.3%。

其中在 25mg劑量下，59.1%患者在第26周至少減重10%，38.6%患者至少減重15%；在50mg劑量下，52.5%患者在第26周實現了至少10%的減重，37.5%患者至少減重了15%。

安全性方面， 大多數治療不良事件為輕中度且與胃腸反應相關，嘔吐率在25mg和50mg組分別為 11.4%和7.5%， 惡心率 在25mg和50mg組分別為 22.7%和20.0% ，未報告因惡心、嘔吐、腹瀉或便秘而永久停止治療或降低劑量。

跨試驗對比擁有長隨訪臨床療效數據的分子， Viking的VK-2735在13周減重10.9%（120mg）、碩迪生物Aleniglipron在36周減重11.3%（120mg）、禮來Orforglipron在72周減重11.5%（36mg）、諾和諾德口服司美格魯肽在64周11.4%（25mg），以上均為經安慰劑調整劑量。對比來看， HRS9531片/KAI-9531在26周減重9.8%的在擁有長隨訪、大樣本量數據的口服GLP-1藥物中有相當競爭力（僅遜于 VK-2735，但其二期安全性翻車問題待解 ）。

再從安全性來看（聚焦 嘔吐率 和 惡心率）， Viking的VK-2735 在13周 嘔吐率和惡心率分別為35%、61% （120mg） ， 碩迪生物Aleniglipron 嘔吐率和惡心率分別為 45%、32% （120mg） ， 禮來Orforglipron 嘔吐率和惡心率 分別為24%、34% （36mg） 。

如此看來，25mg的 HRS9531片/KAI-9531 即便是在26周11.4%的嘔吐率和22.7%的惡心率在同類藥物中可能算得上是“潛在安全性最佳”；如果單拉 禮來Orforglipron二期的 26周數據看， 嘔吐率27-29%、惡心率37-42%，或許跨試驗對比優勢更為直觀。

再次祭出下方摩根士丹利這張統計圖。

環視目前在研的口服GLP-1分子，隨訪時間在13周左右并展現出強潛力的分子可能比較扎眼的是歌禮制藥的ASC30和 德睿智藥的MDR-001。

60mg的ASC30在13周取得了約7.7%經安慰劑調整后減重幅度（2期數據），而240mg的MDR-001在12周取得了8.3%經安慰劑調整減重幅度（1b期數據）。不過，ASC30因為前期滴定劑量遞增過為激進后續需要平衡安全性進行更緩的劑量遞增方案，可能攤薄長期隨訪的有效性。

另外同樣因為胃腸道不良反應率較高，MDR-001在2b期也調整了給藥方案（從每日一次QD變為每日口服兩次BID），在第24周180mg的經安慰劑調整減重幅度為7.8%。

整體跨試驗對比下來，結合同隨訪周期比較、平衡有效性和安全性，恒瑞/ Kailera的 HRS9531片/KAI-9531二期數據可以算非常能打的，基于全球療效第一梯隊的基礎上潛在安全性更好。

02

瓶頸：雙靶對單靶沒有碾壓？

除了 GLP-1/GIP受體雙激動劑肽HRS9531片/KAI-9531外 ，恒瑞/ Kailera在此之前也公布過 小分子GLP?1受體激動劑 HRS?7535/KAI-7535 的26周、36周數據。

同樣在 無合并2型糖尿病肥胖成人患者的二期臨床中，180mg HRS?7535/KAI-7535在26周、36周分別取得了6.9%、8.0%的經安慰劑調整減重幅度數據。而目前公司只披露了36周的 180mg 惡心、嘔吐率數據（未披露26周），分別為58.3%、43.8%。

對比 HRS9531片/KAI-9531和 HRS?7535/KAI-7535同樣是26周的數據，可以感受到雙靶藥物帶來的療效（9.8% vs 6.9%），更令人好奇的是似乎雙靶比單靶的安全性更為可控（可能是劑量遞增設計、藥物設計差異化帶來的）。

但環視目前在研的口服藥物，大部分頂尖藥物早期均可以通過激進的更高劑量爬坡/更激進滴定方案在早期隨訪數據展現出驚人的療效（無論單雙靶），但基本上目前都在13周/26周減重10%（經安慰劑后）上下波動，最進取的雙靶口服藥物 VK-2735在13周就做到上述水平（卻因臨床中吊詭的安全性令人遺憾）。這不禁令人沉思，雙靶口服藥物能做出減重幅度差異化的邊際遞減效應趨勢陡峭，那么在保持有競爭力的減重水平下，卷安全性或許是最后的一個賣點。

而在注射劑領域， 替爾泊肽頭對頭司美格魯肽的 SURMOUNT-5三期研究中，在減重效率上72周體重下降幅度替爾泊肽組顯著優于司美格魯肽組（20.2% vs 13.7%），并且替爾泊肽組在腰圍減少方面同樣優于司美格魯肽組（ 18.4cm vs 13.0cm ）。

GLP-1注射劑層面，雙靶藥物在一定程度上頭對頭實現了明顯的碾壓；在口服藥物層面單靶與多靶點藥物的比較，或許因為生物利用度或者胃腸道不良反應高發率的存在，并不好做到像注射劑一樣幅度的療效碾壓。

03

后GLP-1時代，更值得思考的問題

接著可能要思考一個更實際的問題， HRS9531片/KAI-9531今年才啟動全球臨床二期，如果按照二期26周設計、三期72周設計的方案再加上1年的上市申報審評期，打底至少還有3-4年才能美國上市；到那個時候，無論是 禮來的 替爾泊肽還是 Orforglipron，滲透率和銷售額都會達到一個非常高的水平。

像恒瑞/ Kailera這樣的選手，錯位競爭的機會在哪里？

當然你可以說自家管線的安全性更好，但在禮來的產能、品牌渠道護城河完善后，未來能拿到的藥物轉換市場份額有多大，值得商榷（尤其是不做頭對頭的背景下）；所以，我們認為最值得恒瑞/ Kailera布局的差異化市場在于：司美及替爾泊肽（先發GLP-1類藥物） 無應答 /不耐受 人群、 司美及替爾泊肽減重換藥維持人群。

前者涵蓋的人群巨大，僅以原發性無應答患者群為例，一項接受GLP-1類似物真實世界研究（加拿大隊列、入組483人）顯示，經過520天的隨訪，86名（17.8%）患者體重減輕小于5%（視為無應答）； 停藥人群規模方面，一項美國19.6萬例患者的真實世界研究數據顯示：接受GLP-1激動劑治療的患者，超過1/3患者（36.5%）在1年內停藥。

后者除了包括維持治療群體外，停藥反彈患者群其實也包括在內。以司美格魯肽的STEP-1研究和 替爾泊肽 SURMOUNT-4 為 例，均觀察到大量患者在停用藥物一年后回復大于2/3初始體重。

目前禮來的 Orforglipron已經在GLP-1停藥維持階段做出了一定數據，據其ATTAIN-MAINTAIN試驗結果回顧：使用最大耐受劑量的司美格魯肽（1.7mg-2.4mg ） 和替爾泊肽（10-15mg ） 分別 達成一定減重效果后，換用Orforglipron可分別維持其95%和80%的減重效果，該數據基礎也是部分KOL在 Orforglipron上市后更愿意開具 Orforglipron 處方的原因之一。

不過擺在Kailera面前的問題不止這一個，作為一個Newco，不僅要從后期臨床設計進行差異化布局考量，平衡資金利用率和把公司賣給誰，也是很重要的課題。

結語：恒瑞醫藥的研發策略和商業拓展模式業內爭議頗多，但至少在減重領域公司與 Kailera的合作以及管線資產包的數據成色都是可圈可點的，搞不好未來真能做出一個賣給MNC的大交易。

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