Mol Ther丨構建新型CD133/PD-L1雙靶向CAR-T治療策略

近日，四川大學華西醫院 胸部腫瘤科盧鈾教授、薛建新教授團隊在Molecular Therapy在線發表研究論文Dual-targeting CD133/PD-L1 CAR-T plus αPD-1 overcomes immunosuppressive microenvironment and enhanced by radiation pre-conditioning。 四川大學華西醫院 胸部腫瘤科 姚卓然 助理研究員、康凱助理研究員，四川大學華西醫院甲狀腺外科李沛衡助理研究員 為 本文共同 第一作者 。該研究構建了一種新型CD133/PD-L1雙靶向CAR-T治療策略，并提出通過橋接放療聯合PD-1抑制劑協同增強雙靶向CAR-T，克服實體瘤免疫抑制微環境并增強CAR-T的抗腫瘤療效。

CAR-T 細胞治療在血液腫瘤中已取得突破性進展，但在實體瘤中的療效長期受限，主要瓶頸包括靶抗原異質性、免疫抑制性腫瘤微環境以及 CAR-T 細胞浸潤和 持久性 不足。尤其是 PD-1/PD-L1 免疫抑制軸的激活，被認為是限制 CAR-T 在實體瘤中發揮效應的關鍵機制之一。

為應對上述挑戰，研究團隊設計了一種雙順反子 CAR 結構，同時表達靶向腫瘤干細胞標志物 CD133 的二代 CAR ，以及靶向 PD-L1 、僅攜帶 CD28 共刺激結構域的嵌合受體。研究發現，該 αPD-L1.CD28 受體可通過 CD28 二聚化與 CD133 CAR 在同一細胞內形成聚集，從而共享 CD3ζ 信號通路，實現順式共刺激激活。這一獨特的信號模式使 CAR-T 細胞在識別 PD-L1 時即可增強 CD133 介導的殺傷效應。

功能實驗表明，雙靶向 CD133/PD-L1 CAR-T 細胞在多種 CD133? 實體瘤模型中表現出更強的激活表型、細胞因子分泌能力及體內外殺傷效應。然而，在 PD-L1 高表達腫瘤中，單純雙靶向 CAR-T 仍受到殘余 PD-1/PD-L1 抑制信號的限制。為此，研究進一步聯合 PD-1 抗體治療，結果顯示 PD-1 阻斷可顯著延長 CAR-T 的抗腫瘤 療效 。

在此基礎上，研究團隊引入 橋接 放療，構建了 “ 放療 + 雙靶 CAR-T + PD-1 阻斷 ” 的 “三明治”創新 治療模式。在小鼠實體瘤模型中，該策略實現了接近完全的腫瘤清除，并誘導持久的抗腫瘤免疫記憶。機制層面，單細胞轉錄組和多重免疫熒光分析顯示，放療可誘導一類 CXCR6? CD103? 組織駐留記憶樣（ Trm ） CAR-T 細胞顯著擴 增。進一步研究發現，放療上調腫瘤細胞中 E-cadherin 的表達，從而增強其與 CD103 的相互作用，為 CAR-T 在腫瘤局部的滯留和長期效應提供了關鍵分子基礎，構建了 “ 放療 –E-cadherin–CD103–CAR- Trm ” 的功能軸。

綜上，該研究通過工程化 CAR 設計、免疫檢查點阻斷及 橋接 放療預處理的系統整合，提出了一種可同時解決靶抗原異質性、免疫抑制和效應細胞持久性問題的 CAR-T 治療 實體瘤 新范式。該工作不僅揭示了放療重塑 CAR-T 細胞命運的新機制，也為實體瘤中 CAR-T 與放療、免疫治療的 創新 聯合提供了重要理論依據和轉化思路 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.068

制版人：十一

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