Trends Microbiol 綜述 | 腸道菌群來(lái)源的膽汁酸在病毒感染中的雙重調(diào)控作用

病毒感染的發(fā)生與 發(fā)展 ，不僅取決于 病毒感染特性及 宿主免疫 應(yīng)答水平。 近年來(lái)研究 逐漸 揭示，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在 病毒感染過(guò)程中起著 關(guān)鍵 調(diào)控作用 。其中，膽汁酸作為一類重要的信號(hào)分子， 雖由肝細(xì)胞以膽固醇為底物進(jìn)行合成，但其生物轉(zhuǎn)化受到腸道菌群的精細(xì)調(diào)控， 能直接或間接 影響 病毒生命周期與宿主 免疫 應(yīng)答。

浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院朱書(shū)研究員團(tuán)隊(duì)近期 在期刊Trends in Microbiology發(fā)表綜述論文Role of bile acid metabolites in regulating viral infections。文章系統(tǒng)闡述了腸菌來(lái)源的膽汁酸如何通過(guò)直接作用于病毒及間接調(diào)控宿主免疫兩條途徑，深刻影響病毒感染進(jìn)程。該文不僅梳理了膽汁酸在新冠病毒（ SARS-CoV-2 ） 、豬德?tīng)査跔畈《?/strong>（ PDCoV ） 、諾如病毒（Norovirus） 、基孔肯雅病毒（ CHIKV ）及發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒（ SFTSV ）等多種病毒感染模型中的調(diào)控功能，更為基于“微生物-膽汁酸”軸的抗病毒策略開(kāi)發(fā)提供了新的視角和方向。浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院博士 生 張雅楠 為本文第一作者，朱書(shū)研究員為通訊作者 。

1. 直接干預(yù)病毒入 侵 的 分子機(jī)制

膽汁酸對(duì)病毒感染最直接的干預(yù)體現(xiàn)在病毒進(jìn)入細(xì)胞的環(huán)節(jié)，且表現(xiàn)出功能上的雙重性（圖1）。一方面，部分膽汁酸能夠直接抑制病毒入侵。例如，在 PDCoV 感染中，腸道菌群紊亂導(dǎo)致具有膽汁鹽水解酶活性 （BSH） 的脆弱擬桿菌 （ B. fraglis ） 耗竭，進(jìn)而使次級(jí)膽汁酸如石膽酸（LCA）水平下降。補(bǔ)充 LCA 可直接阻斷病毒刺突蛋白與細(xì)胞受體氨基肽酶N的結(jié)合，從而有效抑制病毒入侵。這一過(guò)程不依賴于免疫系統(tǒng)的激活，是膽汁酸直接發(fā)揮抗病毒作用的清晰例證。

另一方面，某些 腸道 病毒 ，如人類Norovirus GII.3則可 利用膽汁酸促進(jìn) 自身 感染。疏水性膽汁酸作為必需輔助因子，通過(guò)與宿主細(xì)胞膜受體S1PR2結(jié)合，為病毒侵入創(chuàng)造有利條件。這揭示了腸道菌群通過(guò)塑造膽汁酸譜，直接影響病毒入侵的分子基礎(chǔ)。

圖1. 膽汁酸在病毒入侵細(xì)胞中的雙重調(diào)控機(jī)制

2. 通過(guò)免疫系統(tǒng)間接調(diào)控感染結(jié)局

除了直接作用，膽汁酸還能作為重要的免疫調(diào)節(jié)分子，通過(guò)激活FXR、TGR5等 膽汁酸 受體， 精細(xì) 調(diào)控宿主抗病毒免疫與炎癥反應(yīng)，從而影響感染的整體嚴(yán)重程度 及臨床結(jié)局（圖2）。在 CHIKV 感染中， 由梭狀芽孢桿菌（ C. scindens ）產(chǎn)生的 次級(jí)膽汁酸脫氧膽酸 （DCA） 能夠修復(fù)漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞 （pDC） 中受損的TLR7-MyD88信號(hào)通路，從而增強(qiáng)I型干擾素應(yīng)答， 抑制 病毒血癥。在 SFTSV 感染中， 嗜黏蛋白 阿克曼菌 （ A. muciniphila ）則可 通過(guò)其代謝產(chǎn)物 Harmaline 促進(jìn)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸 甘氨鵝去氧膽酸（GCDCA）及牛磺鵝去氧膽酸（TCDCA） 合成，進(jìn)而激活TGR5以抑制NF-κB驅(qū)動(dòng)的全身性炎癥，改善預(yù)后。值得注意的是，牛磺石膽酸 （TLCA） 對(duì)該病毒展現(xiàn)了雙重功能：既能直接抑制病毒復(fù)制，又能通過(guò)TGR5-PI3K/AKT-SREBP2通路上調(diào)脂肪酸去飽和酶2 （FADS2） ，抑制病毒誘導(dǎo)的鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)共同闡明了膽汁酸在協(xié)調(diào) 宿主 全身抗病毒免疫與炎癥平衡中的 樞紐 作用。

圖2. “腸道菌群-膽汁酸”軸塑造宿主抗病毒免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ)

3. 未來(lái)研究方向與轉(zhuǎn)化前景

目前研究雖已確立腸道菌群通過(guò)膽汁酸調(diào)控病毒感染的基本框架，但其機(jī)制具有高度情境依賴性。為推進(jìn)該領(lǐng)域發(fā)展并開(kāi)拓轉(zhuǎn)化潛力，以下幾個(gè)方向亟待深入探索：首先，需系統(tǒng)闡明在病毒感染過(guò)程中，腸道菌群如何動(dòng)態(tài)調(diào)控關(guān)鍵膽汁酸代謝酶的活性，以及由此產(chǎn)生的膽汁酸譜變化如何精確影響免疫細(xì)胞功能與病毒復(fù)制周期。其次，除經(jīng)典膽汁酸外，稀有或結(jié)構(gòu)修飾的非典型膽汁酸在病毒感染中的作用尚屬空白，可能蘊(yùn)含新的調(diào)控機(jī)制。此外，理解這些相互作用的時(shí)空動(dòng)態(tài)至關(guān)重要，未來(lái)需結(jié)合空間組學(xué)與縱向追蹤技術(shù)，以解析其發(fā)生的具體情境。最后，靶向膽汁酸代謝通路或其受體（如FXR、TGR5）的藥物干預(yù)，以及通過(guò)益生菌/元調(diào)控腸道菌群，均為開(kāi)發(fā)新型“微生物組啟發(fā)”的抗病毒策略提供了值得期待的前景。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.tim.2025.12.008

制版人：十一

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