華中科技大學羅志強教授《自然·通訊》：新型可注射水凝膠實現無線深腦刺激

深部腦刺激（DBS）是治療帕金森病等神經系統疾病的有效手段，但傳統的DBS設備依賴于剛性電極和龐大的植入電池，不僅與柔軟的動態腦組織存在機械不匹配，容易引發組織損傷和異物反應，還需通過經皮導線供電，存在感染和機械故障風險。此外，金屬電極會干擾磁共振成像，限制了治療機制的研究。這些挑戰推動著科學家們尋找下一代兼具微創性、無線化、生物相容性好且與醫學影像兼容的DBS新技術。

近日，?華中科技大學羅志強教授、上海交通大學王杰研究員和伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校余存江教授合作，開發出一種原位凝膠化的可注射導電水凝膠（ICH），為無線、微創的神經調節帶來了全新解決方案。該水凝膠在注入腦組織后，通過生物催化的聚合反應與靜電自組裝形成穩定、高導電、柔軟且生物相容的網絡。在高頻電容耦合作用下，水凝膠與周圍腦組織間的阻抗差異引發界面極化和電荷積累，從而將電場局部集中于水凝膠-組織界面，有效激活附近神經元。在帕金森病大鼠模型中，這種ICH介導的無線刺激改善了運動行為，保護了多巴胺能神經元，并通過功能磁共振成像證實了其恢復腦功能連接與結構完整性的能力。這項技術為微創無線神經調節療法提供了一個創新平臺。相關論文以“Injectable hydrogel bioelectrostimulator for wireless deep brain neuromodulation”為題，發表在

Nature Communications

研究團隊首先設計了這種可注射導電水凝膠。其制備依賴于帶負電的PEDOT:PSS和帶正電的聚吡咯（PPy）在腦組織內的靜電組裝，而吡咯單體的聚合則由葡萄糖氧化酶-辣根過氧化物酶（GOx-HRP）級聯反應催化，利用內源性葡萄糖完成。整個過程無需有毒交聯劑，形成的水凝膠具有與腦組織相當的楊氏模量，確保了生物相容性和機械順應性。可視化觀察和光譜分析證實了聚合反應的成功及導電網絡的形成。

圖1. 采用可注射水凝膠生物電子學進行無線深部腦刺激。 a. 在腦組織內利用葡萄糖引發凝膠化制備體內可注射導電水凝膠（ICH）的示意圖。b. ICH的生物催化聚合與靜電組裝機制。GOx：葡萄糖氧化酶；HRP：辣根過氧化物酶；PEDOT:PSS：聚（3,4-乙烯二氧噻吩）：聚苯乙烯磺酸鹽。c. 代表性圖像顯示ICH在模擬組織的瓊脂糖凝膠中隨時間的原位凝膠化過程。比例尺：5毫米。d. 可穿戴電容耦合系統通過電容式無線能量傳輸在腦組織中引發弱的容積傳導，ICH與天然組織之間的阻抗失配驅動水凝膠-組織界面處的電荷重新分布。STN：丘腦底核。e. 結合組織特異性介電特性的頭皮-顱骨-腦多層結構電場強度分布的有限元模擬，顯示了由于界面極化導致的電場在ICH-組織界面的局域化。f. 多層頭部模型表面電荷分布的有限元模擬，顯示了由于界面極化導致的電荷在ICH-組織界面的積累。

圖2. ICH介導的體外無線神經刺激。 a. 局部電勢和電流密度測量示意圖。b. 輸出電壓（U1, U2）隨輸入電壓線性增加（n=5次獨立實驗）。電極相對于外部電極的深度匹配，不同條件間的差異在于是否存在ICH。c. 電流密度（J1, J2）隨輸入電壓成比例增加，顯示J1處的電流集中效應增強（n=5次獨立實驗）。d. 不同條件下SH-SY5Y細胞的延時鈣成像。紅色星號指示被激活的細胞。比例尺：50微米。e. 代表性的相對于基線的歸一化熒光變化（ΔF/F0），顯示ICH(+)無線電刺激（WES）(+)組中刺激依賴性的熒光變化。插圖突出了各組間的ΔF/F0（n=20個細胞，來自5次獨立實驗）。f. 所有條件下被激活細胞的定量比較，顯示細胞激活僅發生在ICH(+) WES (+)組（n=5次獨立實驗）。g. PC12細胞在有/無WES下的流式細胞術活力分析。PI：碘化丙啶；FITC：異硫氰酸熒光素。h. 所有組PC12細胞的凋亡率（n=3次獨立實驗）。

為了驗證其無線電刺激能力，研究人員建立了一個電容耦合無線能量傳輸系統。模擬計算和實驗測量表明，在高頻電場下，由于ICH與腦組織在電導率和介電常數上的顯著差異，在兩者界面處發生了強烈的界面極化，導致電荷聚集和局部電場強度大幅提升，其產生的表面電荷密度超過了激活神經元所需的閾值。體外細胞實驗進一步證明，只有同時存在ICH和施加外部無線電場時，才能有效引起神經元內鈣信號顯著增強，激活大量細胞，且該刺激方案對細胞活力和增殖無明顯影響。

圖3. ICH介導的大鼠腦內丘腦底核無線深部腦刺激。 a. 無線DBS實驗設置，將ICH應用于丘腦底核（STN）區域，同時監測初級運動皮層（M1）和蒼白球內側部（GPi）的神經活動。b. 大鼠STN區域細胞c-Fos表達的代表性圖像。比例尺：100微米。c. STN區域c-Fos強度的定量分析（n=5只獨立動物）。d. 無線DBS期間GPi區域的電生理記錄。e. GPi區域神經活動的功率譜分析。f. M1區域的代表性電生理波形。g. M1區域的電生理記錄。h. 無線DBS期間的放電數目分析（n=5次獨立實驗）。i. ICH與腦組織形成生物相容且無縫界面的示意圖。j. 植入ICH和金屬電極（直徑為500微米的鎢絲）的腦切片中膠質纖維酸性蛋白（GFAP）和離子鈣接頭蛋白分子1（Iba-1）的代表性免疫染色圖像。比例尺：50微米。k. 植入物周圍腦組織中GFAP和Iba-1的歸一化熒光強度（n=5只獨立動物）。

在大鼠活體實驗中，將ICH注入與運動功能相關的丘腦底核（STN）后，施加無線電刺激。結果表明，刺激特異性地激活了STN區域的神經元（c-Fos表達升高），并調節了基底神經節-皮層環路的活動：在蒼白球內側部（GPi）觀察到神經元興奮性增強，而在初級運動皮層（M1）則出現了神經元興奮性降低和同步性減弱。這種雙向調節效應模擬了傳統DBS的關鍵治療機制。同時，與剛性鎢絲電極相比，ICH植入后四周引發的神經炎癥反應和膠質瘢痕形成顯著減輕，展現了優異的長期生物相容性。

圖4. ICH介導的無線深部腦刺激緩解帕金森病大鼠癥狀。 a. 體內帕金森病（PD）大鼠實驗時間線，包括PD建模、ICH注射、DBS、MRI和曠場測試（OFT）。b. 曠場測試軌跡（n=5只獨立動物）。c. 總運動距離（n=5只獨立動物）。d. 最大速度（n=5只獨立動物）。e. 活躍時間（n=5只獨立動物）。f. 黑質致密部（SNc）中神經元核抗原（NeuN）、離子鈣接頭蛋白分子1（Iba-1）和膠質纖維酸性蛋白（GFAP）的代表性免疫染色。比例尺：50微米。g. ICH (+) WES (+) 組中GFAP陽性面積與NeuN陽性細胞密度的相關性分析。插圖：ICH (-) WES (+) 組（n=5只獨立動物）。h. ICH (+) WES (+) 組中GFAP陽性面積與腦源性神經營養因子（BDNF）的相關性（n=5只獨立動物）。插圖：ICH (-) WES (+) 組。i. 酪氨酸羥化酶陽性（TH+）神經元的代表性免疫組化圖像。比例尺：500微米（上圖）和100微米（下圖）。j. TH+神經元的定量分析（n=5只獨立動物）。

在帕金森病模型大鼠中，ICH介導的無線DBS治療顯示出顯著療效。行為學測試表明，治療組大鼠的運動距離、最大速度和活動時間均得到改善。組織學分析揭示，治療保護了黑質致密部（SNc）的多巴胺能神經元（TH陽性神經元），并可能通過激活星形膠質細胞、增加腦源性神經營養因子（BDNF）表達來提供神經營養支持。此外，得益于水凝膠類組織的磁敏感性，該生物電刺激器與磁共振成像完全兼容。功能磁共振成像分析顯示，治療重塑了帕金森病大腦中紊亂的功能連接網絡；基于體素的形態學分析則發現，治療后與運動、認知相關的腦區灰質和白質體積增加，提示了神經可塑性和結構完整性的恢復。

圖5. ICH介導的無線深部腦刺激調節腦功能連接。 a. 顯示不同腦區間關系的連接網絡分析，顯著的正相關和負相關分別由紅色和藍色邊表示。Str：紋狀體；Mtr：運動皮層；Cg：扣帶皮層；PL：前邊緣皮層；THL：丘腦；Raphe：中縫核。 圖6. ICH介導的無線深部腦刺激誘導的灰質和白質體積變化的VBM分析。 a. ICH介導的無線DBS后PD模型灰質體積變化，顯示小腦（CB）、腦干（BS）和紋狀體（Str）等區域顯著增加，提示治療誘導的結構恢復和神經可塑性重塑。b. ICH介導的無線DBS后白質體積變化，顯示海馬（HP）、胼胝體（CC）、紋狀體（Str）、扣帶皮層（Cg）和前邊緣皮層（PL）等多個區域廣泛增加，表明結構恢復和治療誘導的神經可塑性。這些結構變化反映了無線DBS潛在的神經保護和環路水平重塑效應。顏色梯度表示T值增加。

這項研究成功開發了一種能夠實現無線神經刺激的可注射導電水凝膠，并在帕金森病大鼠模型中驗證了其微創DBS應用的可行性。這種水凝膠材料柔軟、可形變，有望用于建立微創的神經界面。該技術不僅為帕金森病，也為癲癇、中風、神經退行性疾病等其他神經系統疾病的神經調節治療開辟了新的道路。