TROP2靶向ADC藥物Dato-DXd：臨床前研究與初步臨床進展解析

乳腺癌作為全球女性發病率最高的惡性腫瘤，其治療格局正隨著精準醫療的發展不斷革新。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）和激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）亞型因治療手段有限、預后較差，成為臨床亟待突破的難點。抗體偶聯藥物（ADC）憑借“靶向遞送細胞毒性藥物”的獨特優勢，為這類患者帶來了新的治療希望。Dato-DXd作為一款針對滋養層細胞表面抗原2（TROP2）的新型ADC，通過優化的藥物設計和顯著的臨床活性，逐步成為乳腺癌治療領域的研究熱點。本文將系統解析其臨床前藥理學特征與初步臨床應用進展，為臨床實踐提供參考。

Dato-DXd的臨床前研究基礎

（一）藥物化學組成與設計優勢

ADC的治療效果取決于抗體、連接子和細胞毒性載荷三大核心組件的協同作用，Dato-DXd在各組件設計上均體現了精準靶向與安全高效的平衡，其抗體部分為靶向TROP2的人源化IgG1單克隆抗體。TROP2作為一種跨膜糖蛋白，在正常上皮組織中低表達，而在乳腺癌尤其是TNBC中高表達，且其表達水平與不良預后密切相關，成為理想的腫瘤治療靶點。細胞毒性載荷采用一種新型拓撲異構酶I抑制劑DXd。連接子則為血漿穩定的可選擇性切割四肽鏈（Gly-Gly-Phe-Gly），該連接子在血液循環中保持穩定，在腫瘤細胞內可被溶酶體組織蛋白酶B特異性切割，實現載荷的精準釋放。此外，Dato-DXd的藥物抗體比率（DAR）為4:1，既保證了抗腫瘤活性，又維持了良好的藥代動力學穩定性。

（二）作用機制與藥效學特征

Dato-DXd兼具ADC藥物的靶向性與殺傷性，實現了二者的協同統一。靜脈輸注后，藥物通過Fc受體介導的跨細胞轉運穿過血管內皮屏障，與腫瘤細胞表面的TROP2特異性結合，形成ADC-抗原復合物。該復合物經受體介導的內吞作用進入細胞，在溶酶體酸性環境中，連接子被蛋白酶切割，釋放出DXd；DXd進入細胞核后，通過抑制拓撲異構酶I活性，穩定DNA拓撲異構酶I-DNA切割復合物，阻止DNA鏈重新連接，導致DNA斷裂和腫瘤細胞凋亡。

值得注意的是，Dato-DXd具有“旁觀者效應”，釋放的DXd可穿透細胞膜擴散至周圍TROP2陰性腫瘤細胞，有效克服腫瘤異質性帶來的治療抵抗。在TROP2陽性與陰性細胞混合構建的異種移植模型中，Dato-DXd不僅能抑制TROP2陽性腫瘤生長，還能通過旁觀者效應殺傷鄰近陰性細胞，而對純TROP2陰性腫瘤無明顯活性，證實了其靶向依賴性殺傷特征。

（三）藥代動力學與安全性特征

藥代動力學研究表明，Dato-DXd在體內具有良好的穩定性，血漿中游離DXd水平極低，主要以完整ADC形式循環。其消除主要通過膽汁和糞便途徑，代謝轉化有限，半衰期適合每3周給藥一次的治療方案。并且Dato-DXd的連接子穩定性高，21天內僅約5%的載荷釋放到血漿中，這一優勢大幅降低了全身毒性風險。

臨床前安全性評價顯示，Dato-DXd在臨床相關劑量下主要表現為輕度胃腸道毒性和血液學毒性，而此類不良反應在臨床中已有成熟的管理措施。

Dato-DXd的初步臨床研究進展

（一）Ⅰ期臨床研究：劑量探索與初步活性

首個人體Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究為Dato-DXd的臨床應用奠定了基礎。該研究分為劑量遞增和劑量擴展兩部分，共納入180例晚期或轉移性實體瘤患者，其中包括HR+/HER2-乳腺癌（41例）和TNBC（44例）患者，給藥劑量范圍為4-8mg/kg，每3周一次。

結果顯示，6mg/kg劑量組表現出最佳的獲益-風險比，被確定為推薦擴展劑量。在HR+/HER2-乳腺癌患者中，客觀緩解率（ORR）達到26.8%，中位無進展生存期（PFS）為8.3個月。值得注意的是，治療反應與TROP2表達水平無相關性，部分TROP2低表達患者也能獲得臨床獲益。

（二）Ⅲ期臨床研究：療效確證與臨床定位

TROPION-Breast01研究作為一項關鍵Ⅲ期臨床試驗，進一步驗證了Dato-DXd在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的療效。該研究納入732例經內分泌治療和至少一線化療后進展的不可切除或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者，按1:1隨機分配至Dato-DXd組和化療組。主要研究終點結果顯示，Dato-DXd組的中位PFS延長至6.9個月，而化療組為4.9個月（HR=0.63，P<0.0001），9個月和12個月的PFS率分別為37.5% vs 18.7%和25.5% vs 14.6%。ORR方面，Dato-DXd組達到36.4%，高于化療組的22.9%（OR=1.95，95%CI：1.41-2.71），其中Dato-DXd組出現2例完全緩解，而化療組無完全緩解病例。

安全性方面，Dato-DXd組的3級及以上TRAEs發生率（20.8%）低于ICC組（44.7%），最常見的TRAEs為惡心和口腔炎，而化療組以中性粒細胞減少為主。特殊關注的不良反應包括間質性肺病（ILD）/肺炎（3.3%）、輸液相關反應（19%）和眼部表面事件（36%-42%），多為輕度至中度，通過預防性措施和對癥處理可有效管理。該研究結果支持Dato-DXd作為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者經治后的治療選擇。

討論與展望

Dato-DXd通過精準的靶向設計、高效的細胞毒性載荷和穩定的連接子結構，在臨床前研究中展現出顯著的抗腫瘤活性和可管理的安全性。初步臨床數據證實，其為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來顯著的PFS獲益和更高的客觀緩解率，為經治晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇。未來，隨著研究的深入，仍需要開展更多研究來解決ADC的耐藥性和不良事件問題，進一步探索ADC與個體化治療策略的聯合應用，并結合新型藥物，為乳腺癌患者提供更有效的治療方案。

審批編號： CN-176711

審批日期：2027-1-29

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參考文獻

Di Lauro V, Rizzo A, Tafuro M, et al. Datopotamab deruxtecan: rational strategies, novel advancements, challenges, and future perspectives. Cancer Treat Rev. 2025;140:103023.

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