Nature：揭開帕金森病的罪魁禍首！腸道巨噬細胞推動毒蛋白從腸道向大腦轉移

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人們越來越意識到，腸神經系統（Enteric Nervous System，ENS）可能是帕金森病（PD）中α-突觸核蛋白（α-Synuclein，αS）病理變化的最初發生部位。便秘是帕金森病患者最早出現且最常見的癥狀之一，這可能反映了腸神經系統功能障礙。

死后解剖和多模態影像學研究顯示，帕金森病患者的腸神經系統存在早期路易體病理（Lewy Pathology），其從腸道向腦干及其他腦區呈尾向頭的分布，這一發現有力地支持了帕金森病的“體優先”（body-first）觀點。此外，在小鼠中進行腸道注射α-突觸核蛋白會導致路易體病理現象按層級向大腦擴散，這有力地表明腸神經系統在帕金森病早期階段就已受到牽連。

然而，對于可能引發腸神經系統中 α-突觸核蛋白病理變化的起始以及其向大腦發展的細胞和分子機制，目前仍知之甚少。

2026 年 1 月 28 日，倫敦大學學院的研究人員在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Intestinal macrophages modulate synucleinopathy along the gut–brain axis 的研究論文。

該研究支持了帕金森病起源于腸道（腸神經系統）并通過“腸-腦軸”影響到大腦的觀點，發現了位于腸道外肌層的巨噬細胞（ME-Macs）是這一過程中的核心調控者。證實了靶向清除 ME-Macs 可顯著帕金森病模型中的 αS 病理、免疫反應和運動功能障礙。

這項研究揭示了帕金森病早期發展的新機制，為在非常早期（出現運動癥狀前數十年） 進行診斷和干預和診斷提供了潛在新靶點。

新的研究證據表明，帕金森病（PD）可能起源于腸神經系統（ENS），其病理蛋白α-突觸核蛋白（αS）由 ENS 擴散至大腦。

對于帕金森病患者而言，在他們表現出運動癥狀前數十年，往往就已經出現便秘癥狀，并存在對 α-突觸核蛋白（αS）產生應答的循環 T 細胞，這提示了腸神經系統（ENS）啟動的外周免疫反應可能參與帕金森病的早期發病機制。然而，觸發腸神經系統 αS 病理及其沿“腸-腦軸”傳播的細胞機制，目前尚未明確。

在這項最新研究中，研究團隊通過帕金森模型發現，作為腸神經系統（ENS）完整性及腸道穩態維持者的外肌層巨噬細胞（ME-Macs）能夠調控 αS 病理與神經退行性病變。隨著 αS 病理進展，這些巨噬細胞不僅包含錯誤折疊的αS、呈現內吞-溶酶體功能障礙特征，還能調控 T 細胞增殖——這些 T 細胞會經由硬腦膜從腸神經系統（ENS）遷移至腦部。

研究團隊進一步證實，將抗 CSF1R 與抗 CCR2 注射到外肌層中，以靶向清除 ME-Macs，可減少腸神經系統（ENS）及中樞神經系統（CNS）的 αS 病理沉積，抑制 T 細胞擴增，阻止 T 細胞沿“腸-腦軸”遷移，并緩解神經退行性病變與運動功能障礙，這表明了 ME-Macs 是 αS 病理沿“腸-腦軸”傳播的早期細胞啟動因子。

總的來說，該研究揭示了外肌層巨噬細胞（ME-Macs）在“體優先帕金森病”（body-first PD）早期和發展中沿“腸-腦軸”的 αS 病理及運動障礙中的作用，為開發帕金森病的早期生物標志物及治療方法奠定了理論基礎。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09984-y