《Stroke》重磅：鼻滴500萬(wàn)個(gè)干細(xì)胞，10名患兒腦癱概率減低，運(yùn)動(dòng)改善

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本文重點(diǎn)摘要

圍產(chǎn)動(dòng)脈缺血性中風(fēng)（PAIS）是新生兒期嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前尚無(wú)根治手段，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

發(fā)表于《Stroke》期刊的研究2年隨訪結(jié)果帶來(lái)新突破：圍產(chǎn)動(dòng)脈缺血性中風(fēng)的新生兒患者接受鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)，獲得了顯著的臨床益處：

（1）鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)，具有長(zhǎng)期安全性：2年內(nèi)無(wú)相關(guān)不良事件

（2）鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)，神經(jīng)發(fā)育結(jié)局優(yōu)異：包括減少腦癱的發(fā)展概率、有效保護(hù)運(yùn)動(dòng)通路。

（3）與對(duì)照組相比，鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)具有顯著優(yōu)勢(shì)：可顯著減少腦組織損失發(fā)生率，可避免運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩發(fā)生率。

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本期撰文：海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

圍產(chǎn)動(dòng)脈缺血性中風(fēng)（PAIS）指胎兒或新生兒期腦部動(dòng)脈血流中斷引發(fā)的腦組織缺血缺氧損傷，發(fā)病率約1/5000-10000活產(chǎn)兒，是兒童神經(jīng)發(fā)育障礙的主要誘因。

其癥狀隱匿易被忽視，確診時(shí)多已造成不可逆腦損傷，常導(dǎo)致腦癱、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、癲癇等終身神經(jīng)缺陷，40%-66%患兒會(huì)發(fā)展為腦癱。

傳統(tǒng)治療僅能緩解癥狀，無(wú)法逆轉(zhuǎn)損傷，研發(fā)安全有效的神經(jīng)修復(fù)療法成為兒科神經(jīng)領(lǐng)域迫切需求。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）憑借多向分化及免疫調(diào)節(jié)能力，在神經(jīng)疾病治療中頗具潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌生物活性物質(zhì)調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境、促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)再生，而非直接替代受損細(xì)胞；鼻內(nèi)給藥無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便，可直接靶向腦部，規(guī)避了侵入性給藥的感染、出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其適配脆弱的新生兒群體。

日前，《Stroke》發(fā)表的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）鼻內(nèi)給藥治療圍產(chǎn)動(dòng)脈缺血性中風(fēng)（PASSIoN）的臨床研究結(jié)果，已證實(shí)MSC鼻內(nèi)給藥治療對(duì)新生兒圍產(chǎn)動(dòng)脈缺血性中風(fēng)的可行性與安全性。

為驗(yàn)證長(zhǎng)期獲益，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)10名治療患兒開(kāi)展2年隨訪，并與39名未接受MSC治療的對(duì)照隊(duì)列對(duì)比，結(jié)果于2025年發(fā)表于《Stroke》，為療法臨床應(yīng)用提供更堅(jiān)實(shí)證據(jù)。

本研究為荷蘭多中心、I期開(kāi)放標(biāo)簽干預(yù)性試驗(yàn)，2020年2月至2021年4月招募10名PAIS新生兒。

納入標(biāo)準(zhǔn)為胎齡≥36周、MRI確診單側(cè)大腦中動(dòng)脈區(qū)域PAIS，且損傷累及皮質(zhì)、白質(zhì)、皮質(zhì)脊髓束及基底節(jié)區(qū)，排除先天性畸形、染色體異常等干擾因素。

所有患兒于癥狀出現(xiàn)7天內(nèi)，單次鼻內(nèi)給藥5×10?個(gè)MSC，整個(gè)過(guò)程在指定新生兒重癥監(jiān)護(hù)室開(kāi)展。

研究通過(guò)新生兒期及3個(gè)月MRI計(jì)算腦組織損失率（TLR）、2歲時(shí)多學(xué)科評(píng)估神經(jīng)發(fā)育，并與39名歷史對(duì)照隊(duì)列對(duì)比。

鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)，具有長(zhǎng)期安全性

10名治療患兒均無(wú)MSC相關(guān)不良事件，僅2例非計(jì)劃住院（胃食管反流致呼吸暫停、病毒感染致熱性驚厥），均與治療無(wú)關(guān)且對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3個(gè)月時(shí)平均TLR為89±21%，均低于120%安全閾值。這意味著MSC鼻內(nèi)給藥未擴(kuò)大梗死面積，反而通過(guò)神經(jīng)保護(hù)作用保留腦組織，為長(zhǎng)期安全提供雙重保障。

鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)，神經(jīng)發(fā)育結(jié)局優(yōu)異

神經(jīng)發(fā)育結(jié)局是評(píng)估PAIS治療效果的核心指標(biāo)，尤其運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)情況直接關(guān)聯(lián)患兒后續(xù)生活質(zhì)量。

（1）減少腦癱的發(fā)展概率

隨訪至2歲時(shí)，鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)隊(duì)列患兒展現(xiàn)出遠(yuǎn)超預(yù)期的良好結(jié)局：僅20%（2/10）患兒發(fā)展為腦癱，且均為粗大運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)系統(tǒng)（GMFMCS）I級(jí)，屬于最輕類(lèi)型的腦癱，僅表現(xiàn)為輕微運(yùn)動(dòng)功能異常，不影響日常活動(dòng)與自理能力。

另有40%患兒出現(xiàn)輕微肌張力不對(duì)稱，主要表現(xiàn)為患側(cè)肢體肌張力略高于健側(cè)，且存在對(duì)患側(cè)大腦同側(cè)手的使用偏好，但四肢活動(dòng)功能完全保留，未達(dá)到腦癱診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)早期康復(fù)干預(yù)后癥狀可進(jìn)一步緩解。

（2）有效保護(hù)運(yùn)動(dòng)通路

量化評(píng)估結(jié)果更能體現(xiàn)療效優(yōu)勢(shì)：所有患兒的貝利嬰兒發(fā)育量表第三版（Bayley-III）運(yùn)動(dòng)綜合評(píng)分均＞85分，處于正常發(fā)育范圍，無(wú)1例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。

從運(yùn)動(dòng)里程碑來(lái)看，患兒獨(dú)立行走中位年齡為14個(gè)月，與正常足月新生兒12-15個(gè)月的獨(dú)立行走發(fā)育區(qū)間高度契合，提示MSC干預(yù)有效保護(hù)了運(yùn)動(dòng)通路，助力患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育追平正常兒童水平。

非運(yùn)動(dòng)功能方面，僅10%（1/10）患兒認(rèn)知綜合評(píng)分為82分，略低于正常范圍（85分及以上），推測(cè)與初始腦損傷范圍輕微關(guān)聯(lián)；20%（2/10）患兒存在輕度語(yǔ)言延遲，無(wú)明顯行為異常，且全隊(duì)列無(wú)1例出現(xiàn)癲癇發(fā)作及視野缺損，進(jìn)一步印證了MSC干預(yù)對(duì)神經(jīng)功能的全面保護(hù)作用。

與對(duì)照組相比，鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)具有顯著優(yōu)勢(shì)

為排除個(gè)體差異、疾病自然病程等混雜因素對(duì)結(jié)果的影響，研究團(tuán)隊(duì)將鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)隊(duì)列與39名未接受MSC干預(yù)的PAIS歷史對(duì)照隊(duì)列進(jìn)行嚴(yán)格對(duì)比，兩組新生兒期基線腦損傷情況（中風(fēng)部位、范圍、運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦結(jié)構(gòu)損傷程度）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，確保了對(duì)比的公平性與可靠性。

對(duì)比結(jié)果顯示，鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)隊(duì)列在腦組織結(jié)構(gòu)保留和神經(jīng)功能恢復(fù)兩方面均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，且部分指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（1）鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)，可顯著減少腦組織損失發(fā)生率

兩組基線腦損傷情況無(wú)差異，但鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)隊(duì)列MRI表現(xiàn)更優(yōu)：羅蘭多周?chē)鷧^(qū)組織損失發(fā)生率50%（對(duì)照92%，P=0.007），內(nèi)囊后肢不對(duì)稱發(fā)生率40%（對(duì)照81%，P=0.02），大腦腳不對(duì)稱發(fā)生率10%（對(duì)照61%，P=0.01）。

（2）鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)，可避免運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩發(fā)生率

運(yùn)動(dòng)功能優(yōu)勢(shì)突出：運(yùn)動(dòng)中位Z評(píng)分0.3（對(duì)照-0.4，P=0.003），運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩發(fā)生率0%（對(duì)照33%，P=0.045），獨(dú)立行走年齡14.3個(gè)月（對(duì)照17.0個(gè)月，P=0.006）；視野缺損發(fā)生率0%（對(duì)照41%，P=0.02），排除混雜因素后結(jié)果仍穩(wěn)健。

小結(jié)

總而言之，這項(xiàng)研究的2年隨訪結(jié)果顯示，對(duì)PAIS新生兒行間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）鼻內(nèi)給藥，2年內(nèi)無(wú)相關(guān)不良事件，兼具良好長(zhǎng)期安全性，且能顯著保留腦組織結(jié)構(gòu)、改善運(yùn)動(dòng)功能，療效優(yōu)于未治療隊(duì)列，為該療法臨床轉(zhuǎn)化奠定重要基礎(chǔ)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域長(zhǎng)期研究空白，為PAIS治療開(kāi)辟新路徑。

不過(guò)本研究樣本量?jī)H10例，對(duì)照隊(duì)列為歷史數(shù)據(jù)，存在護(hù)理、評(píng)估體系差異；受MRI掃描協(xié)議影響，未來(lái)仍需開(kāi)展更大規(guī)模的臨床研究來(lái)進(jìn)一步推動(dòng)其更為廣泛的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

這項(xiàng)研究是干細(xì)胞療法在新生兒神經(jīng)疾病領(lǐng)域的重要突破，為后續(xù)研究指明方向。隨著技術(shù)優(yōu)化與大樣本試驗(yàn)推進(jìn)，鼻內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)有望成為圍產(chǎn)動(dòng)脈缺血性中風(fēng)的有效手段，同時(shí)為同類(lèi)圍產(chǎn)神經(jīng)疾病治療提供借鑒，助力兒科神經(jīng)修復(fù)領(lǐng)域快速發(fā)展。

Wagenaar N, Baak LM, van der Aa NE, et al. Perinatal Arterial Stroke Treated With Stromal Cells Intranasally: 2-Year Safety and Neurodevelopment[J]. Stroke, 2025;56:2410–2418. DOI: 10.1161/STROKEAHA.125.050786.

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