青島中醫(yī)院+山東中醫(yī)大二附院揭示異銀杏黃酮通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞極化抑制非小細(xì)胞肺癌

【寫(xiě)在前面】：本期推薦的是由青島大學(xué)附屬英島海瑟醫(yī)院（青島中醫(yī)院）、山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示異銀杏黃酮通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)M1巨噬細(xì)胞極化抑制非小細(xì)胞肺癌。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Isoginkgetin

背景

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌病例的85%，是全球癌癥死亡的主要原因。異銀杏黃酮（Isoginkgetin，ISO）是從銀杏葉中分離得到的一種雙黃酮類(lèi)化合物，具有抗多種惡性腫瘤的作用。然而，其抗非小細(xì)胞肺癌的作用尚不清楚。

目的

目的探討異銀杏黃酮（ISO）對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療作用及其機(jī)制。為ISO作為臨床候選藥物的轉(zhuǎn)化潛能提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

方法

通過(guò)細(xì)胞活力、碘化丙啶染色、集落形成和細(xì)胞周期檢測(cè)檢測(cè)細(xì)胞毒性和增殖。通過(guò)傷口愈合和transwell實(shí)驗(yàn)評(píng)估細(xì)胞遷移。熒光染色檢測(cè)線粒體膜電位和活性氧。丙二醛和谷胱甘肽含量的定量分析試劑盒。轉(zhuǎn)錄組分析探討ISO抑制非小細(xì)胞肺癌的機(jī)制。通過(guò)Western blot、siRNA介導(dǎo)的TRIB3基因敲除和TRIB3基因的過(guò)表達(dá)，研究了ISO與tribbles假激酶3（TRIB3）/核因子-紅系2相關(guān)因子2（Nrf2）通路的關(guān)系。采用細(xì)胞熱位移實(shí)驗(yàn)和表面等離子體共振技術(shù)研究了ISO與TRIB3的結(jié)合和直接相互作用。采用非接觸式非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)模型評(píng)價(jià)巨噬細(xì)胞極化。在BALB/c裸鼠皮下移植瘤模型上評(píng)價(jià)ISO的體內(nèi)抗NSCLC作用。

結(jié)果

ISO抑制NSCLC細(xì)胞的活力、增殖和遷移。ISO誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞氧化應(yīng)激，其特征是活性氧和丙二醛增加，線粒體膜電位和谷胱甘肽降低。ISO與TRIB3蛋白具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力和直接相互作用。此外，ISO通過(guò)抑制TRIB3表達(dá)抑制抗氧化劑Nrf2途徑。機(jī)制上，TRIB3基因敲低或過(guò)表達(dá)顯著調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平和Nrf2途徑。ISO還促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化。此外，ISO抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。

結(jié)論

ISO通過(guò)直接靶向和下調(diào)TRIB3抑制NSCLC，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和抑制抗氧化Nrf2途徑。此外，ISO通過(guò)促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于改善NSCLC患者的預(yù)后，并為ISO作為抗腫瘤藥物的機(jī)制提供見(jiàn)解，從而支持其臨床應(yīng)用潛力。

圖文摘要

【前言】

肺癌是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。目前非小細(xì)胞肺癌的主要治療方法包括手術(shù)、化療、靶向治療和免疫治療。然而，只有不到30%的NSCLC患者通過(guò)根治性切除獲得治愈。盡管化療和靶向治療是NSCLC治療的基石，但其療效受到嚴(yán)重不良反應(yīng)和獲得性耐藥性發(fā)展的顯著限制。盡管近年來(lái)免疫治療取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但獲得持久益處的患者比例及其適用性仍不令人滿意。因此，新的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)對(duì)于改善NSCLC患者的預(yù)后至關(guān)重要。

尋找新型抗癌藥物是一項(xiàng)長(zhǎng)期而深入的研究工作。在這種情況下，天然產(chǎn)物因其特有的多靶點(diǎn)功效、低毒性和良好的安全性而備受關(guān)注。異銀杏黃酮（Isoginkgetin，ISO）是從銀杏葉中分離得到的一種雙黃酮類(lèi)化合物，具有廣泛的藥理潛力，包括抗骨質(zhì)疏松、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗腫瘤活性。ISO通過(guò)激活凋亡途徑抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)和遷移。異阿霉素和阿霉素聯(lián)合使用可誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌中的自噬細(xì)胞死亡。然而，ISO的潛在抗NSCLC作用尚不清楚。本研究旨在探討ISO是否具有抗NSCLC作用及其機(jī)制。

【結(jié)果部分】

1.異銀杏內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

2.異銀杏黃酮對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有明顯的細(xì)胞毒作用。

3.異銀杏黃酮（Isoginkgetin，ISO）抑制非小細(xì)胞肺癌的增殖和遷移。

4.異銀杏黃酮（Isoginkgetin，ISO）對(duì)非小細(xì)胞肺癌氧化還原穩(wěn)態(tài)的影響。

5.Tribbles假激酶3（TRIB3）是異銀杏內(nèi)酯（ISO）的靶點(diǎn)。

6.異銀杏內(nèi)酯（Isoginkgetin，ISO）通過(guò)靶向TRIB3調(diào)控非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的進(jìn)展。

7.異銀杏黃酮（Isoginkgetin，ISO）靶向tribbles假激酶3（TRIB3）調(diào)控非小細(xì)胞肺癌氧化應(yīng)激。

8.異銀杏黃酮（Isoginkgetin，ISO）誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞極化。

9.異銀杏黃酮（Isoginkgetin，ISO）在體內(nèi)抑制非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展。A.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)示意圖。

10.圖形摘要。異銀杏內(nèi)酯（Isoginkgetin，ISO）通過(guò)靶向tribbles假激酶3（TRIB3）抑制核因子-紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）通路和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激（oxidation stress，OS）抑制非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），同時(shí)促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化。

【結(jié)論與討論】

本研究首次證實(shí)ISO抑制NSCLC增殖。在機(jī)制上，ISO通過(guò)直接靶向和下調(diào)TRIB3，誘導(dǎo)OS并抑制Nrf2通路，從而抑制NSCLC細(xì)胞增殖，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞死亡。重要的是，我們進(jìn)一步揭示ISO抑制NSCLC細(xì)胞中TRIB3的表達(dá)，從而誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞極化。這些發(fā)現(xiàn)提示了一種新的治療策略，通過(guò)靶向OS和M1巨噬細(xì)胞極化可以改善腫瘤治療，為腫瘤治療提供了潛在的候選藥物和靶點(diǎn)。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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