提醒！甲氧氯普胺與這類藥物聯用，或引發患者意識障礙等嚴重不良反應

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在臨床用藥過程中，藥物聯用是常見現象，但不合理的聯用可能引發嚴重不良反應，威脅患者生命健康。其中，甲氧氯普胺作為臨床常用的止吐藥物，若與某些特定藥物聯用，風險不容忽視。

下面這個真實病例，就為我們敲響了警鐘

1、病例資料

患者 65 歲男性，因「頭暈 5天，加重 2 天」入院。

現病史：患者 1 周前無明顯誘因下出現頭暈，伴惡心嘔吐，有步態不穩，多次摔倒，查顱腦 CT 示右側枕部皮下血腫，未予特殊處理。近 2 天自覺頭暈癥狀加重。

既往史：高血壓病、冠心病、抑郁癥病史。

查體：BP 145/85 mmHg，神志清楚，言語流利，對答切題，雙側瞳孔等大等圓，直徑 3.0 mm，對光反射靈敏，眼球各方向活動自如，無口角歪斜，伸舌不偏，四肢肌張力、肌力正常，雙側指鼻試驗陰性，雙側巴氏征（-），腦膜刺激征陰性。

治療：口服氯吡格雷 75 mg qd，阿托伐他汀 20 mg qn，非洛地平 2.5 mg bid，舍曲林 50 mg qd，奧氮平 5 mg qn。病程中患者嘔吐后曾 2 次肌注甲氧氯普胺止吐治療。

2、病情變化：止吐后患者昏睡

患者經治療后，頭暈和嘔吐癥狀改善，但出現意識水平下降（昏睡）、高熱，伴肢體肌張力強直表現。患者入院體溫正常，入院后出現高熱，結合患者高熱、意識水平下降、肌張力增高、肌酸激酶升高，同時病程中有應用多種多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺、奧氮平），考慮惡性綜合征。

甲氧氯普胺主要通過抑制多巴胺2受體發揮作用，同時還對5-羥色胺4受體（5-HT4）有激動效應，對5-HT3受體有輕度抑制作用。由于存在多個作用靶點，甲氧氯普胺選擇性差，副作用因此也較多，在使用中應當注意其不良反應及藥物間相互作用。

與抗抑郁藥物：單胺氧化酶抑制劑類抗抑郁藥可引起血壓下降，與甲氧氯普胺合用時可能會增加低血壓的發生；三環類抗抑郁藥可以增加腦部去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，也有鎮靜，抗膽堿能作用及降壓作用，與甲氧氯普胺合用會增強這些副作用。另外有資料報道，甲氧氯普胺與文拉法辛、舍曲林合用可能會出現5-羥色胺綜合征伴嚴重錐體外系運動障礙，因此不推薦合用。

臨床藥師在使用甲氧氯普胺時還應對其不良反應加強重視，正確處理。對于甲氧氯普胺所致的神經系統的急性副作用，如急性肌緊張異常，多在肌注2小時內、口服48小時內出現癥狀，這類患者大多意識清晰，無神經系統陽性體征，輔助檢查除原發病外無其他異常，大多停藥后2天可自行緩解。較重者需要藥物治療，給予中樞抑制藥（如安定、苯巴比妥、苯海拉明）及膽堿類藥物（如阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、鹽酸苯海索）等。慢性副作用（帕金森癥等）一般為服用甲氧氯普胺數月后出現，停藥后多不能自行緩解，應用安坦類藥物治療5~10周大多可恢復正常，少數患者是不可逆的。甲氧氯普胺所致的精神障礙經停藥給予鎮靜藥物或維生素B1、B6可緩解。

3、認識惡性綜合征

惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome, NMS)是危及生命的神經系統急癥，與使用抗精神病藥物有相關，是由精神狀態改變、肌強直、發熱和自主神經功能障礙組成的獨特臨床綜合征。該綜合征最早由法國醫生Delay于1968年首先提出。該綜合征的自主神經功能障礙和全身并發癥可直接導致患者死亡。由于對該病逐漸加深的認識，積極的診治，死亡率由20世紀60年代的76%，降至10%-20%。

01

哪些藥物可導致惡性綜合征

- 幾乎所有抗精神病藥物、精神分裂癥與中樞多巴胺功能紊亂高度相關，絕大部分抗精神病藥通過拮抗多巴胺 D2 受體改善癥狀，如氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平等；

- 阻斷中樞多巴胺通路的一些非抗精神病藥物（甲氧氯普胺等）；

- 帕金森病治療過程中一些抗帕金森病藥物如普拉克索、金剛烷胺和左旋多巴的減量和停藥也能引起 NMS。

可以看出，抗精神病藥物并非是造成惡性綜合征唯一的原因。

02

核心癥狀

不同患者的NMS病程差異很大，但精神狀態改變往往是可觀察到的重要的早期征象，表現為譫妄或意識水平的下降，從昏睡到昏迷。需要注意的是，NMS患者可能顯得很警覺，實際上卻茫然無措，對外界無應答，類似于緊張癥性昏迷的表現。

廣泛性的肌強直也是NMS的一個核心特征，“鉛管樣強直”是其最為嚴重的形式。這一癥狀可能對抗帕金森藥物治療無應答，且可能伴有其他神經系統陽性體征，包括震顫、流涎、運動不能、肌張力異常、牙關緊閉、肌陣攣、構音障礙、吞咽困難等。上述現象可能伴隨橫紋肌溶解。

針對癥狀出現的先后順序，Velamoor等發現，大部分病例均出現了四大臨床表現，其中超過70%的病例遵循以下順序：

精神狀態改變→肌強直→發熱→自主神經功能紊亂

因此，大部分情況下，這種標志性的先后順序或有助于臨床的早期診斷及干預。

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發生機制：

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診斷標準

通過使用德爾菲法（Delphi method），國際多學科專家小組針對NMS診斷標準的提議如下：

1. 癥狀出現前72小時內，曾暴露于多巴胺受體拮抗劑或停用多巴胺受體激動劑。

2. 至少在兩個不同的場景下出現體溫升高（口腔溫度≥100.4°F或38℃）。

3. 肌強直。

4. 精神狀態改變，包括意識水平的下降或波動。

5. 肌酸激酶升高（≥正常范圍上限的4倍）。

6. 交感神經系統功能不穩定，存在以下至少兩項：

a. 血壓升高，收縮壓和/或舒張壓較基線升高≥25%。

b. 24小時內血壓波動顯著，收縮壓波動≥25mmHg，和/或舒張壓波動≥20mmHg。

c. 大量出汗。

d. 尿失禁。

7. 代謝水平亢進，定義為心率較基線升高≥25%，呼吸頻率較基線升高≥50%。

8. 無其他潛在病因，包括感染、毒素暴露及代謝/神經系統病因。

05

治療

1.停用相關抗精神病藥

2.對癥治療：補液、監測及糾正電解質紊亂。

3.堿化或碳酸氫鈉有助于預防腎衰竭。

4.極端高熱患者，物理降溫非常重要。

5.苯二氮?類藥物有助于緩解癥狀及加速恢復，尤其是相對不嚴重的病例。對于急性NMS患者而言，每4-6小時靜脈給予勞拉西泮1-2mg是合理的一線選擇，可在24-48小時內有效減輕強直癥狀及降低體溫，并緩解緘默、不動等緊張癥樣癥狀。

6.溴隱亭及金剛烷胺可逆轉NMS的帕金森樣癥狀，減少康復所需時間，并使死亡率降低一半。

金剛烷胺的推薦劑量為200-400mg/d，分次使用，口服或鼻飼均可； 溴隱亭通常以2.5mg bid或tid起始，必要時可加量至45mg/d；溴隱亭可能惡化精神病性癥狀，并導致低血壓及嘔吐。另外，過早停用溴隱亭時，NMS癥狀可能復燃；因此，即便NMS已緩解，溴隱亭仍應繼續使用10天。

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