Oncogene丨李志剛/李春光團隊揭示LAMP1驅動食管鱗癌淋巴結轉移新機制

食管癌是中國高發性特色腫瘤，每年新發病例和死亡病例均占全球一半以上。與歐美國家以腺癌為主的病理特征不同，我國90%以上食管癌患者為食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma）。由于食管黏膜下層富含淋巴管，食管癌極易發生淋巴結轉移，這也是導致患者預后不良的關鍵因素。

盡管手術時行根治性淋巴結清掃，但術后仍有較高比例患者出現淋巴結復發，強烈提示需要建立針對微轉移的術后輔助治療策略。近年來有研究提出淋巴結作為免疫應答的重要場所，或可成為免疫治療的“保護性器官”，這引出了“選擇性淋巴結清掃”的外科理念——其核心在于準確區分已發生轉移的淋巴結與正常的淋巴結；然而臨床實踐中，許多患者術前影像學評估為無淋巴結轉移（cN0），術后病理卻提示存在隱匿性轉移，反映出當前技術在淋巴結轉移診斷技術的局限性，制約了精準選擇性清掃策略的實施應用。因此，深入解析食管鱗癌淋巴結轉移分子機制，尋找關鍵調控因子、潛在治療靶點及診斷標志物，對于提高患者生存預后具有重要臨床意義。

近日，上海市胸科醫院李志剛教授和李春光教授團隊在Oncogene雜志上發表題為LAMP1 enhances DNA-PKcs-mediated AKT phosphorylation and VEGFC secretion to promote lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma 的研究論文。該研究系統闡釋了溶酶體相關膜蛋白LAMP1在調控食管鱗癌淋巴結轉移中的關鍵作用及分子機制，為食管鱗癌淋巴結轉移的風險評估及靶向干預提供了新的理論依據與潛在治療靶點。

圖一.論文首頁

研究團隊首先收集了一組具有隱匿性淋巴結轉移（occult lymph node metastasis）特征的食管鱗癌患者配對樣本，包括腫瘤組織（T）與相應的鄰近正常組織（N）。這些患者在術前影像學檢查中均被判定為cN0，但術后病理結果顯示存在淋巴結轉移，為研究食管鱗癌早期淋巴結轉移的驅動因素提供了臨床模型。研究團隊對隱匿性淋巴結轉移的食管鱗癌樣本進行系統性蛋白質組學分析，發現溶酶體相關膜蛋白1（LAMP1）在淋巴結轉移調控中發揮重要驅動作用。LAMP1是溶酶體膜上最豐富的結構蛋白之一，傳統上被認為主要參與維持溶酶體結構完整性和功能穩定，還參與細胞內多種生理和病理過程，比如胞吐調節、膽固醇運輸。但在某些特定情況下，比如血小板活化后或高度轉移性腫瘤細胞中，LAMP1在細胞表面表達。盡管既往研究提示LAMP1在多種腫瘤中存在異常的高表達，并可能參與腫瘤侵襲和轉移，但其在食管鱗癌中的具體生物學功能及作用機制尚不明確。

隨后，研究團隊對食管癌患者組織樣本進行了系統性的分析發現，LAMP1在腫瘤組織中的表達顯著高于正常食管上皮組織，且在存在淋巴結轉移患者中表達水平更高。進一步生存分析顯示，LAMP1高表達患者的總體生存期和無復發生存期均顯著縮短，提示LAMP1可作為評估食管鱗癌患者預后風險的潛在分子標志物。為了進一步驗證LAMP1的功能作用，研究團隊展開了體內體外功能實驗。結果表明，LAMP1可顯著促進食管鱗癌的細胞遷移和侵襲能力，并在體外實驗中促進淋巴內皮細胞的成管和遷移能力。這些體外結果與體內實驗結果高度一致：在淋巴結轉移動物模型中，LAMP1的高表達顯著促進腫瘤淋巴結轉移的發生。

在機制層面，研究團隊發現LAMP1可與DNA-PKcs發生相互作用，從而增強DNA-PKcs對AKT Ser473位點的磷酸化作用，激活下游AKT信號通路。AKT信號通路被激活后，進一步上調血管內皮生長因子C（VEGFC）的表達與分泌，VEGFC可刺激淋巴內皮增值、遷移和淋巴管生成，最終促進食管鱗癌的淋巴結轉移。值得注意的是，研究還發現天然化合物Parishin C可作為LAMP1抑制劑，在體內模型中顯著抑制食管鱗癌的淋巴結轉移，提示靶向該通路的潛在臨床治療價值。

圖二. 研究摘要圖

綜上，本研究揭示了LAMP1高表達是食管鱗癌淋巴結轉移的關鍵驅動因素，并系統闡明了LAMP1/DNA-PKcs/AKT/VRGFC信號軸調控腫瘤相關淋巴管生成和轉移的新機制。該發現不僅深化了對腫瘤淋巴結轉移機制的理解，也為食管鱗癌患者提供了潛在的預測生物標志物和淋巴結轉移干預新靶點。未來，基于LAMP1的檢測方法和靶向治療策略的研發，有望推動食管鱗癌精準醫療的發展。

上海市胸科醫院胸外科王怡康博士后，袁暢博士為本文的共同第一作者。上海市胸科醫院胸外科李志剛教授，李春光教授為本文的共同通訊作者。本文的前期臨床模型的建立與分子篩選得到了劉智超博士及馬寧助理研究員的大力支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03664-x

制版人：十一

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