林根教授：肺癌骨轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)治療與局部干預(yù) | 直播回顧

整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

骨骼是肺癌最常見轉(zhuǎn)移部位之一，有數(shù)據(jù)顯示，肺癌骨轉(zhuǎn)移約占肺癌轉(zhuǎn)移患者的30％-40％，通常還會伴隨著骨痛、病理性骨折等相關(guān)癥狀，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量和生存期。所以，及時(shí)有效的治療對于改善患者的生活質(zhì)量、延長生存期具有重要的作用。

12月10日，在“追根溯‘原’”系列直播活動中，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授針對患者們普遍關(guān)注的肺癌骨轉(zhuǎn)移治療進(jìn)行了系統(tǒng)科普。小編特整理了該場直播中的精華內(nèi)容，供讀者參考。

共性問題科普

問：肺癌骨轉(zhuǎn)移依據(jù)病變特征可以分為哪些類型？這些不同的類型都有哪些特征？

林根教授：若以影像學(xué)特征為依據(jù)，肺癌骨轉(zhuǎn)移大致可分為溶骨性、成骨性和混合型三種類型。其中，溶骨性轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為骨質(zhì)被破壞，在CT影像上可觀察到骨質(zhì)破壞、骨皮質(zhì)不連續(xù)甚至中斷，或骨質(zhì)密度下降等特征；成骨性轉(zhuǎn)移則表現(xiàn)為異常的骨質(zhì)密度增高；混合型轉(zhuǎn)移即同時(shí)存在溶骨性與成骨性兩種病變特征。

在肺癌患者中，骨轉(zhuǎn)移以溶骨性改變?yōu)橹?/strong>。不過，不同腫瘤的骨轉(zhuǎn)移類型占比存在差異，例如前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移就主要以成骨性改變?yōu)橹鳌?/p>

問：患者多是因?yàn)榘l(fā)生骨痛才最終確診骨轉(zhuǎn)移，那么骨轉(zhuǎn)移是否有一些早期的癥狀或指標(biāo)異?？梢蕴崆邦A(yù)測？

林根教授：骨轉(zhuǎn)移是一個(gè)漸進(jìn)過程，早期之所以可能沒有癥狀，是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞最初多沉淀在紅骨髓、黃骨髓等骨髓腔內(nèi)。此處血液流動較慢，利于腫瘤細(xì)胞定植，且此時(shí)尚未破壞骨皮質(zhì)，因此不會引發(fā)骨痛等癥狀，僅當(dāng)腫瘤細(xì)胞破壞骨皮質(zhì)后，才會出現(xiàn)明顯癥狀。在癥狀出現(xiàn)前，可通過生化指標(biāo)和影像學(xué)檢查提前排查。生化指標(biāo)方面，堿性磷酸酶明顯升高時(shí)，即便無骨痛癥狀也需進(jìn)行影像學(xué)篩查；此外，Ⅰ型膠原蛋白C端肽等對骨破壞更敏感的生化指標(biāo)，若在腫瘤患者中出現(xiàn)明顯升高，即便無癥狀也應(yīng)進(jìn)一步排查。影像學(xué)檢查中，不同檢查的敏感性存在差異：磁共振對骨髓顯像最為敏感，而腫瘤細(xì)胞最初定植于骨髓。因此，磁共振能最早發(fā)現(xiàn)病變；PET-CT的敏感性次之，隨后是骨掃描，CT的敏感性低于前三者，X線敏感性最差。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞先侵犯骨髓，在磁共振的T1加權(quán)和T2加權(quán)成像中，正常骨髓呈高信號，骨髓被破壞時(shí)可早期顯現(xiàn)；當(dāng)腫瘤細(xì)胞分泌物質(zhì)使破骨細(xì)胞活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)破壞后，CT或X線才能發(fā)現(xiàn)病變。綜上，若腫瘤患者未出現(xiàn)骨痛但生化指標(biāo)異常，需及時(shí)選用磁共振等敏感性較高的影像學(xué)檢查進(jìn)一步明確診斷。

問：在肺癌病理類型、病灶大小等方面，是否有更容易導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移的高危因素？

林根教授：從疾病分期來看，病情越晚期的患者，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率越高。從病理類型而言，不同類型肺癌的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)存在差異，其中腺癌、小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率高于鱗癌。從基因狀態(tài)來講，驅(qū)動基因陽性的患者也更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。此外，已出現(xiàn)多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移的患者，往往會合并骨轉(zhuǎn)移，這類患者同樣屬于骨轉(zhuǎn)移的高危人群。

問：臨床上應(yīng)該如何確診骨轉(zhuǎn)移，患者通常會做哪些檢查？比如骨掃描、CT或PET-CT，這些不同的手段哪個(gè)是“金標(biāo)準(zhǔn)”？

林根教授：臨床上確診骨轉(zhuǎn)移通常遵循“篩查+確診”的流程，不同檢查手段的定位和價(jià)值存在差異，需合理搭配使用。骨掃描是常用的篩查手段，但僅能起到提示作用，無法直接確診。當(dāng)骨掃描結(jié)果呈陽性時(shí)，需針對陽性部位進(jìn)行磁共振、CT或X線等針對性影像學(xué)檢查，若觀察到明確的骨質(zhì)破壞征象，即可確診骨轉(zhuǎn)移。

PET-CT具備直接診斷骨轉(zhuǎn)移的能力，其優(yōu)勢在于可同時(shí)顯示病灶的代謝狀態(tài)和結(jié)構(gòu)變化，骨轉(zhuǎn)移病灶會呈現(xiàn)高代謝表現(xiàn)，同時(shí)伴隨骨質(zhì)破壞，結(jié)合這兩項(xiàng)特征即可確診。在各類影像學(xué)檢查中，敏感性排序依次為磁共振、PET-CT、骨掃描、CT、X線。磁共振的高敏感性源于其對骨髓顯像的優(yōu)勢，骨轉(zhuǎn)移早期腫瘤細(xì)胞先定植于骨髓腔，尚未引發(fā)骨皮質(zhì)破壞時(shí)，磁共振就能發(fā)現(xiàn)骨髓腔的異常改變；但磁共振對成骨性轉(zhuǎn)移的敏感性相對較低，這是其局限性。

骨掃描雖敏感性較高，但特異性較差，容易出現(xiàn)假陽性，因此必須結(jié)合其他影像學(xué)檢查進(jìn)一步確診，臨床中多作為初步篩查項(xiàng)目。CT和X線則需在骨質(zhì)破壞達(dá)到一定程度后才能發(fā)現(xiàn)異常，敏感性相對較低。綜上，臨床診斷中需根據(jù)患者情況，結(jié)合骨掃描的篩查作用、磁共振的早期發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢及PET-CT的直接診斷能力等，綜合判斷是否存在骨轉(zhuǎn)移。

問：對于已經(jīng)確診發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者，活檢還是否有意義？什么情況下需要對骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行穿刺活檢？

林根教授：骨活檢并非確診肺癌骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)手段，臨床上通過影像學(xué)檢查通常就能明確診斷骨轉(zhuǎn)移。只有在特殊情況下，骨活檢才具有意義，例如影像學(xué)檢查反復(fù)評估后仍無法確診骨轉(zhuǎn)移，患者因診斷不明確而存在嚴(yán)重焦慮情緒時(shí)。當(dāng)高度懷疑存在骨轉(zhuǎn)移但影像學(xué)診斷依據(jù)不足時(shí)，會考慮進(jìn)行骨活檢以明確診斷。

問：骨改良藥物目前最常用的有地舒單抗和雙膦酸鹽，兩種藥物在療效、機(jī)制方面有哪些差異？分別適用于哪些患者？如果使用其中一種效果不好，是否可以嘗試換另外一種？

林根教授：首先需要明確，地舒單抗與雙膦酸鹽并非直接治療腫瘤的藥物，二者核心治療目的是預(yù)防或減少肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的四大不良事件，即疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫和高鈣血癥，僅在個(gè)別癌種的部分研究中顯示可能提高總生存，但多數(shù)研究未觀察到總生存延長的效果，因此屬于骨轉(zhuǎn)移的輔助治療藥物。

從作用機(jī)制來看，二者雖均針對破骨細(xì)胞發(fā)揮作用以抑制骨破壞，但作用路徑存在差異。正常骨骼代謝中，破骨細(xì)胞（負(fù)責(zé)“拆骨”的巨噬細(xì)胞）與成骨細(xì)胞（負(fù)責(zé)“建骨”的細(xì)胞）相互配合維持平衡，而腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨骼后，會分泌炎癥因子等物質(zhì)激活破骨細(xì)胞，使其“拆骨”活性增強(qiáng)，打破代謝平衡，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)破壞等不良事件。雙膦酸鹽的作用機(jī)制是促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，通過減少破骨細(xì)胞數(shù)量來控制骨破壞；地舒單抗則通過靶向抑制RANKL實(shí)現(xiàn)效果，RANKL可與破骨細(xì)胞表面的RANK受體結(jié)合并激活其破骨活性，地舒單抗阻斷這一結(jié)合過程后，破骨細(xì)胞的骨破壞活性會大幅下降。

在適用患者方面，二者均為骨轉(zhuǎn)移輔助治療的常用藥物，臨床中需結(jié)合患者具體情況選擇，例如患者的腎功能狀態(tài)、藥物耐受性、病情嚴(yán)重程度等。雙膦酸鹽的使用需關(guān)注患者腎功能，而地舒單抗對腎功能影響相對較小，可用于腎功能不全的患者；對于存在高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)或?qū)﹄p膦酸鹽不耐受的患者，也可考慮選用地舒單抗。

關(guān)于藥物更換，若患者使用其中一種藥物后效果不佳（如骨相關(guān)不良事件未得到有效控制、出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)等），臨床中通常可以考慮更換為另一種藥物。由于二者作用機(jī)制不同，更換藥物可能使部分患者獲得更好的治療效果，但具體更換方案需由醫(yī)生根據(jù)患者的療效評估結(jié)果、身體狀況等綜合判斷后制定。

問：使用地舒單抗和雙膦酸鹽時(shí)，如果出現(xiàn)下頜骨壞死，應(yīng)該如何處理？

林根教授：地舒單抗與雙膦酸鹽存在一些相似的常見副作用，如用藥后可能出現(xiàn)一過性流感樣癥狀或低鈣血癥，這是因?yàn)樗幬飼绊懝羌?xì)胞活性，降低成骨細(xì)胞功能，因此用藥期間需常規(guī)補(bǔ)充維生素D和鈣片。二者也有不同副作用，例如雙膦酸鹽可能導(dǎo)致腎功能損害，地舒單抗則無此風(fēng)險(xiǎn)；而二者共有的一種罕見但嚴(yán)重的副作用是下頜骨壞死，此外地舒單抗還可能引發(fā)罕見的股骨頭無菌性壞死，雖發(fā)生率低，但需高度重視，核心在于預(yù)防。

下頜骨易發(fā)生壞死的原因在于其長期暴露于口腔環(huán)境，易受損傷，而地舒單抗與雙膦酸鹽會抑制破骨細(xì)胞活性，整體壓制骨組織新陳代謝及修復(fù)功能。當(dāng)患者存在牙齒衛(wèi)生不佳或下頜骨受到創(chuàng)傷時(shí)，受損部位因修復(fù)能力被藥物抑制，無法正常愈合，便可能發(fā)展為下頜骨壞死。若出現(xiàn)下頜骨壞死，首要原則是及時(shí)就醫(yī)，由專業(yè)醫(yī)生評估病情嚴(yán)重程度。臨床處理需結(jié)合具體情況，首先會加強(qiáng)口腔局部護(hù)理，保持口腔清潔，避免感染加重；對于存在感染的患者，需針對性使用抗生素控制感染；若壞死組織范圍較廣或保守治療效果不佳，可能需要由外科醫(yī)生評估后進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，清除壞死組織。同時(shí)，醫(yī)生會根據(jù)患者病情判斷是否需要暫?；蛘{(diào)整地舒單抗、雙膦酸鹽的用藥方案，平衡骨轉(zhuǎn)移治療與下頜骨壞死的處理需求。但更關(guān)鍵的是預(yù)防，用藥前需完善口腔檢查，用藥期間保持良好口腔衛(wèi)生。

問：如果患者要進(jìn)行拔牙、種植牙或根管治療等牙科手術(shù)，是否需要停地舒單抗或雙膦酸鹽，需要停藥多長時(shí)間？

林根教授：骨轉(zhuǎn)移患者在診療過程中，口腔科醫(yī)生的介入至關(guān)重要，核心在于做好口腔衛(wèi)生以預(yù)防下頜骨壞死。下頜骨暴露于口腔環(huán)境，若存在牙周炎等問題，會影響骨骼新陳代謝，而骨改良藥物本身會壓制骨代謝，導(dǎo)致骨修復(fù)能力下降，易引發(fā)下頜骨壞死。因此，骨轉(zhuǎn)移患者常規(guī)會請口腔科醫(yī)生評估口腔衛(wèi)生，患者自身也需重視潔牙、保持口腔衛(wèi)生等基礎(chǔ)護(hù)理。

根管治療屬于小型操作，對骨組織影響較小，無需停用地舒單抗或雙膦酸鹽；但拔牙、種植牙等涉及骨組織的手術(shù)，通常需要停用此類藥物。停藥時(shí)長方面，地舒單抗常規(guī)建議停用兩個(gè)月左右。其半衰期約25天，但在骨轉(zhuǎn)移患者中，由于靶點(diǎn)物質(zhì)密度等因素影響，半衰期會明顯延長，藥物作用完全消失需4-6個(gè)月，個(gè)體差異較大，臨床常規(guī)以兩個(gè)月為停藥參考期。雙膦酸鹽的停藥要求相對簡單，通常停用兩個(gè)月即可滿足拔牙等手術(shù)的安全需求。

需要強(qiáng)調(diào)的是，若患者未按要求停藥直接進(jìn)行拔牙等手術(shù)，可能會面臨嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。具體停藥時(shí)長需結(jié)合患者個(gè)體病情、藥物代謝情況及手術(shù)類型，由主治醫(yī)生與口腔科醫(yī)生共同評估后確定。

問：地舒單抗和雙膦酸鹽的具體啟用時(shí)機(jī)，應(yīng)該在確診骨轉(zhuǎn)移之后再使用，還是可以提前預(yù)防性使用？后續(xù)使用時(shí)應(yīng)該用多久比較合適？

林根教授：是否可以提前預(yù)防性使用，在乳腺癌領(lǐng)域曾有相關(guān)研究顯示，患者術(shù)后每半年使用一次雙膦酸鹽，能夠降低骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在肺癌領(lǐng)域，目前尚無相關(guān)研究證據(jù)支持此類藥物的預(yù)防性使用。這兩類藥物的核心治療目的，是降低或預(yù)防骨轉(zhuǎn)移相關(guān)不良事件，包括骨痛、高鈣血癥、脊髓壓迫以及病理性骨折。從治療原則來講，只要患者確診骨轉(zhuǎn)移，即可啟用這類藥物。

在用藥時(shí)長方面，雙膦酸鹽和地舒單抗存在明顯差異。雙膦酸鹽的臨床應(yīng)用中，目前沒有明確界定統(tǒng)一療程，多數(shù)臨床研究的用藥周期持續(xù)至骨相關(guān)不良事件發(fā)生，甚至在事件發(fā)生后仍可繼續(xù)使用，其核心作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞活性。同時(shí)，雙膦酸鹽不存在停藥后反彈的風(fēng)險(xiǎn)?；谂R床經(jīng)驗(yàn)，不建議患者長期維持固定頻率用藥。以骨質(zhì)疏松患者的用藥方案為參考，這類患者可每半年使用一次雙膦酸鹽。因此，對于病情穩(wěn)定的骨轉(zhuǎn)移患者，可在前期每月用藥的基礎(chǔ)上，待癥狀得到控制和好轉(zhuǎn)后，適當(dāng)延長用藥間隔，無需持續(xù)每月用藥，臨床中可調(diào)整為每兩到三個(gè)月用藥一次?？傮w而言，雙膦酸鹽的停藥指征為患者出現(xiàn)無法耐受的毒性反應(yīng)、病情進(jìn)展，或藥物對骨相關(guān)不良事件不再發(fā)揮作用，停藥后不會引發(fā)明顯的病情反彈。

地舒單抗的用藥特點(diǎn)與雙膦酸鹽截然不同，其關(guān)鍵注意事項(xiàng)在于不能隨意停藥，否則可能引發(fā)病情劇烈反彈。地舒單抗停藥后，破骨細(xì)胞活性會顯著增強(qiáng)，通常在停藥后2-4個(gè)月，部分患者可能出現(xiàn)病情反彈，原本未發(fā)生病理性骨折的患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)會明顯升高。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，地舒單抗停藥后一年內(nèi)，約5%-10%的患者會發(fā)生病理性骨折。

若需停地舒單抗，可監(jiān)測Ⅰ型膠原蛋白C端肽這一指標(biāo)。該指標(biāo)可直觀反映破骨細(xì)胞對骨組織的破壞程度，若指標(biāo)出現(xiàn)明顯反彈，需及時(shí)恢復(fù)用藥。地舒單抗的半衰期為25天，基于這一藥物特性，在患者病情好轉(zhuǎn)的前提下，個(gè)人建議可適當(dāng)延長用藥間隔，比如從每月一次調(diào)整為每兩到三個(gè)月一次，但這并非臨床研究推薦的標(biāo)準(zhǔn)用法，臨床研究的規(guī)范用藥周期為持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者無法耐受藥物毒性。需要強(qiáng)調(diào)的是，調(diào)整用藥間隔不等于長期停藥，地舒單抗的用藥間隔不可過長，需嚴(yán)格避免隨意停藥的情況。

問：放療一直是肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的重要手段，哪些類型的骨轉(zhuǎn)移病灶適合進(jìn)行放療？

林根教授：不同的骨轉(zhuǎn)移治療手段針對的也都是不同的場景。雙膦酸鹽和地舒單抗的作用對象是破骨細(xì)胞，主要用于調(diào)控骨組織的“拆建”過程；而放療的作用靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞，二者常聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)“控制腫瘤細(xì)胞+調(diào)節(jié)骨重建”的雙重效果。

放療的適用指征為，只要肺癌骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀或病灶風(fēng)險(xiǎn)，均可采用放療方案。具體包括存在骨痛癥狀的患者，以及存在病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)或已發(fā)生病理性骨折的患者。放療不僅能夠有效控制局部腫瘤進(jìn)展，還可以降低骨相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是臨床治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的常用且重要的局部治療方法。

問：放療期間是否需要聯(lián)合骨改良藥物？如果需要，地舒單抗和雙膦酸鹽如何選擇？

林根教授：放療期間需要聯(lián)合骨改良藥物，二者并非相互排斥，而是發(fā)揮協(xié)同作用。骨改良藥物以破骨細(xì)胞為作用對象，放療則針對腫瘤細(xì)胞，二者聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)“控制腫瘤進(jìn)展+調(diào)節(jié)骨重建”的雙重效果。并且，骨改良藥物與放療、靶向治療、免疫治療之間均不存在沖突，是肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的基礎(chǔ)治療方案。

在藥物選擇上，地舒單抗和雙膦酸鹽二選一即可。頭對頭研究數(shù)據(jù)顯示，地舒單抗的療效略優(yōu)于雙膦酸鹽，且在肺癌亞組的研究中，地舒單抗還展現(xiàn)出延長患者總生存期的潛在優(yōu)勢。因此，從循證醫(yī)學(xué)的角度來看，地舒單抗是首選藥物。

問：哪些情況下，患者需要進(jìn)行椎體成形術(shù)（骨水泥）？如果一個(gè)患者他既有疼痛同時(shí)又有骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)該如何處理，先做哪個(gè)治療呢？

林根教授：椎體成形術(shù)所用的“骨水泥”其實(shí)是一種形象的比喻，是一種可凝固的膠狀物質(zhì)，注入后可固化形成支撐結(jié)構(gòu)。該手術(shù)主要適用于肺癌骨轉(zhuǎn)移后，存在病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)，或已發(fā)生壓縮性骨折且可能導(dǎo)致脊髓壓迫的患者。此類患者的病變椎體如同被蟲蛀的房屋立柱，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性受損，若不干預(yù)可能出現(xiàn)嚴(yán)重脊髓壓迫甚至截癱。骨水泥注入后能直接增強(qiáng)脊柱穩(wěn)定性，同時(shí)也可在一定程度上發(fā)揮削弱腫瘤的作用。

問：患者在應(yīng)用骨水泥治療以后，是否還需要聯(lián)合放療或其他的治療手段？

林根教授：骨水泥治療、放療、骨改良藥物、放化療及靶向、免疫治療，作用靶點(diǎn)與治療目的各不相同，并非相互替代，而是可以協(xié)同應(yīng)用。

放療、化療、靶向治療及免疫治療的作用對象是腫瘤細(xì)胞，核心目的是殺傷腫瘤；雙膦酸鹽與地舒單抗針對破骨細(xì)胞，通過抑制其活性調(diào)控骨組織代謝；骨水泥則是通過固化成型來修補(bǔ)病變椎體結(jié)構(gòu)，核心作用是增強(qiáng)脊柱穩(wěn)定性，預(yù)防壓縮性骨折及脊髓壓迫的發(fā)生。

骨水泥治療與放療并不沖突，二者可聯(lián)合使用。骨水泥雖能在一定程度上殺傷腫瘤細(xì)胞，但無法替代放療的治療效果。在臨床實(shí)踐中，患者接受骨水泥治療后，通常仍需進(jìn)一步開展放療。

問：如果患者只是孤立性的骨轉(zhuǎn)移病灶，在放療和手術(shù)切除兩種手段中如何選擇？

林根教授：孤立性骨轉(zhuǎn)移屬于肺癌寡轉(zhuǎn)移范疇，雖同屬晚期（IV 期），但與腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移的治療獲益存在差異。在靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)療法應(yīng)用前，腦轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移患者通過手術(shù)切除病灶，五年生存率已能超過50%，相關(guān)臨床證據(jù)充分；而孤立性骨轉(zhuǎn)移病灶手術(shù)切除的長期生存數(shù)據(jù)較為匱乏，療效不如前兩者明確，具體機(jī)制尚未完全闡明。

核心爭議點(diǎn)在于“影像學(xué)診斷的孤立性骨轉(zhuǎn)移是否為真正的寡轉(zhuǎn)移”。影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)隱匿性骨轉(zhuǎn)移，多項(xiàng)研究（包括小細(xì)胞肺癌相關(guān)研究）顯示，通過骨髓活檢或骨活檢可在無癥狀患者中檢出隱匿病灶，這使得“單發(fā)骨轉(zhuǎn)移”的診斷準(zhǔn)確性存疑，進(jìn)而影響了手術(shù)切除的療效評估，目前尚無充分證據(jù)證實(shí)手術(shù)切除孤立性骨轉(zhuǎn)移病灶能明確帶來長期生存獲益。

若患者確診為寡轉(zhuǎn)移，且TNM分期較早，建議積極開展局部治療，但優(yōu)先推薦放療。需注意的是，放療劑量常受病灶位置限制（如椎體病灶需考慮脊髓耐受劑量），難以達(dá)到根治性劑量?？傮w而言，孤立性骨轉(zhuǎn)移的局部治療中，放療的應(yīng)用更為普遍。

問：對于存在基因突變的患者，靶向藥物對于骨轉(zhuǎn)移灶的控制率與原發(fā)灶是否一致？靶向藥物對于骨轉(zhuǎn)移的療效如何？

林根教授：早在十幾年前的研究就曾發(fā)現(xiàn)，合并骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者，其靶向治療療效相對不佳。近年來針對免疫治療的相關(guān)研究也得出了相似結(jié)論，骨轉(zhuǎn)移患者對免疫治療的響應(yīng)同樣不理想。

事實(shí)上，肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等不同轉(zhuǎn)移病灶均存在各自的特殊性，其中骨轉(zhuǎn)移患者對靶向治療和免疫治療的療效均會弱于普通患者。究其原因，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至骨組織后，會釋放白介素-6、白介素-10等大量炎癥因子與介質(zhì)。這些因子不僅會活化破骨細(xì)胞，同時(shí)還會降低靶向治療與免疫治療的療效。以免疫治療為例，骨轉(zhuǎn)移過程中，破骨細(xì)胞活化并破壞骨組織時(shí)，會大量釋放β轉(zhuǎn)化生長因子，這類因子會重塑骨轉(zhuǎn)移灶的免疫微環(huán)境，進(jìn)而導(dǎo)致靶向治療與免疫治療的療效下降。

病例解讀

病例一：患者于2020年末在一個(gè)肺科醫(yī)院進(jìn)行了肺腺癌手術(shù)，ⅠA期，EGFR 19del，病灶2.2cm大小，術(shù)后一直空窗。2023年6月，骨掃描提示有異常活躍，但經(jīng)腰核磁確認(rèn)后認(rèn)為不是轉(zhuǎn)移，醫(yī)生讓隨訪并去有骨科的醫(yī)院復(fù)查治療（因?yàn)榉慰漆t(yī)院無骨科）。2024年6月，在其他醫(yī)院骨科進(jìn)行腰核磁共振，顯示無轉(zhuǎn)移，但后續(xù)時(shí)不時(shí)出現(xiàn)腰疼。2025年中旬，繼續(xù)回到肺科醫(yī)院腫瘤科復(fù)查，僅做了肺CT無異常。但近幾個(gè)月新增腿疼、腳疼，并且腰疼出現(xiàn)加劇，近期12月份馬上就要復(fù)查。

問題：如何可以確認(rèn)是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，應(yīng)該進(jìn)行骨掃描全身+腰核磁，還是腰+腿+腳核磁？還是應(yīng)該做全身PET-CT？

林根教授：通過癥狀描述，骨掃描結(jié)果存在異常并不直接等同于確診骨轉(zhuǎn)移，無需過度焦慮。骨掃描的核心作用是反映成骨細(xì)胞的活性，骨組織的炎癥性改變、局部損傷等情況，均可能導(dǎo)致骨掃描出現(xiàn)異常濃聚灶，因此該檢查無法直接作為骨轉(zhuǎn)移的診斷依據(jù)。若骨掃描提示存在異常濃聚灶，進(jìn)一步完善磁共振檢查后未發(fā)現(xiàn)明顯異常，基本可以放寬心。如果仍然存在顧慮，可通過PET-CT檢查進(jìn)一步排查。

另外需要注意，多處游走性疼痛并非骨轉(zhuǎn)移的典型表現(xiàn)。骨轉(zhuǎn)移引發(fā)的疼痛通常具有固定部位的特點(diǎn)，與游走性疼痛存在明顯區(qū)別。綜上，骨掃描異常不必過度擔(dān)憂，若仍有疑慮，建議通過PET-CT進(jìn)一步明確診斷。

病例二：患者于2021年左肺上葉原位腺癌切除，期間2024年復(fù)查時(shí)已提示雙肺多發(fā)肺結(jié)節(jié)（但患者未重視未在意），到了2025年5月右肋疼痛，并且疼痛逐漸加重，7月CT提示已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，做了穿刺取病理，浸潤性肺腺癌，基因檢測結(jié)果：僅有STK11突變；PD-L1蛋白TPS 1%、CPS 2?；颊叽饲坝?0年吸煙史，目前多處骨轉(zhuǎn)移，疼痛嚴(yán)重。

問題：對多處骨轉(zhuǎn)移應(yīng)該如何治療？化療+免疫治療是否可以緩解骨轉(zhuǎn)移癥狀？

林根教授：化療與免疫治療均以腫瘤細(xì)胞為作用靶點(diǎn)，是肺癌骨轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)治療手段。對于STK11陽性的患者，該突變僅提示單藥免疫治療療效可能欠佳，但無法預(yù)測化療聯(lián)合免疫治療的效果。因此，免疫治療聯(lián)合化療是此類患者的標(biāo)準(zhǔn)且首選方案，不存在治療禁忌。同時(shí)，治療方案中需同步聯(lián)合骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)用藥（如地舒單抗或雙膦酸鹽）。若化療聯(lián)合免疫治療有效，不僅能控制腫瘤進(jìn)展，還可降低或緩解骨疼痛等骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀。

值得關(guān)注的是，近年多項(xiàng)研究顯示，STK11突變患者（包括伴KEAP1突變的患者）對雙免疫治療的療效反而更優(yōu)?；诖耍龢?biāo)準(zhǔn)的免疫聯(lián)合化療外，雙免疫治療聯(lián)合短療程化療也是可行的治療選擇。

病例三：患者為73歲女性，肺腺癌Ⅳ期伴有骨轉(zhuǎn)移，L858R突變。服用吉非替尼1年后，骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展，檢測出T790M；服用奧希替尼3年，肺原發(fā)進(jìn)展，檢測出MET過表達(dá)，伏美替尼+伯瑞替尼200bid 半年。骨改良用藥過程：因卡磷酸二鈉1年，地舒單抗3年（4周一次逐漸延長到6周一次），目前又用回因卡磷酸二鈉。

問題：現(xiàn)在用什么骨改良藥比較合適？應(yīng)該多久用一次？

林根教授：雙膦酸鹽與地舒單抗嚴(yán)禁同時(shí)使用，二者聯(lián)用會顯著增加毒性反應(yīng)疊加的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率升高，臨床中沒有醫(yī)生會采用這種用藥方案。二者選擇其一使用即可，這是骨改良治療的基本用藥原則。

用藥周期方面，地舒單抗每月注射一次是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，雙膦酸鹽的常規(guī)用法也以每月一次為主。但從臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)來看，若患者病情穩(wěn)定，可適當(dāng)延長給藥間隔。以地舒單抗為例，其半衰期為20多天，病情穩(wěn)定后調(diào)整為每兩個(gè)月注射一次是可行的；雙膦酸鹽同樣無需長期維持每月一次的密集給藥頻率。不過需注意，延長給藥間隔屬于個(gè)體化調(diào)整，常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方案仍為每月一次。

林根 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院

博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤中心主任

中國臨床腫瘤學(xué)會 理事

國家衛(wèi)生健康委員會肺癌規(guī)范化診療 專家顧問

中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌學(xué)組 委員

中國抗癌協(xié)會惡性間皮瘤委員會 副主任委員

中國抗癌協(xié)會肺癌腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會 常務(wù)委員

中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會 委員

中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會 委員

中國南方腫瘤研究協(xié)作組肺癌專業(yè)委員會 主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會患者教育專業(yè)委員會 副主任委員

中國臨床腫瘤學(xué)會免疫治療專家委員會 常務(wù)委員

中國臨床腫瘤學(xué)會神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會 常務(wù)委員

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