佐劑：疫苗界的 “隱形功臣”

摘要:疫苗是人類對抗傳染病的 “終極武器”，但很多人不知道，疫苗的強大防護力背后，離不開佐劑這個關鍵幫手。作為疫苗的 “免疫助推器”，佐劑能讓免疫系統更快、更強、更久地記住病原體，大幅提升疫苗效果。本文從佐劑的百年發展史出發，用通俗的語言拆解不同類型佐劑的工作原理，揭秘它們如何助力流感、新冠、HPV 等疫苗發揮作用，同時聊聊未來佐劑的創新方向，讓你看懂這個疫苗里的 “隱形功臣”。

一、疫苗為啥需要 “助手”？佐劑的誕生與使命

小時候打疫苗，總好奇為啥一針就能預防疾病？其實疫苗的核心是抗原—— 相當于病原體的 “身份證”，讓免疫系統認識敵人。但很多抗原本身 “戰斗力不足”，比如流感、HPV 疫苗的抗原，單純注射后免疫系統反應微弱，抗體水平很快下降，沒法形成長期保護。

這時候就需要佐劑登場了。簡單說，佐劑是疫苗的 “強化劑”，它不直接對抗病原體，卻能通過多種方式激活免疫系統，讓免疫細胞 “火力全開”：比如延長抗原在體內的停留時間、激活免疫細胞、促進抗體產生，還能讓免疫系統形成 “記憶”，下次遇到真正的病原體時快速反擊。

佐劑的發現要追溯到 1926 年，科學家發現鋁鹽能顯著增強白喉、破傷風疫苗的免疫效果，這是人類首個用于臨床的佐劑，開啟了佐劑研究的百年歷程（圖 1）。此后， Freund 佐劑、MF59、AS 系列佐劑、CpG oligonucleotides 等相繼問世，打破了鋁鹽 “一統天下” 的局面，讓疫苗的防護范圍和效果大幅提升。

二、佐劑家族大揭秘：不同 “分工”，同樣高效

根據工作原理，佐劑主要分為遞送系統和免疫刺激劑兩大類，就像軍隊里的 “運輸兵”和“信號兵”，分工協作激活免疫防線。

表1 佐劑分類

（一）遞送系統：給抗原找個 “安全快遞”

遞送系統的核心任務是 “保護抗原、精準投遞”，讓抗原能順利到達免疫細胞身邊，同時緩慢釋放，持續刺激免疫系統。

1. 鋁佐劑：百年老將，穩扎穩打

作為最經典的佐劑，鋁佐劑（氫氧化鋁、磷酸鋁等）至今仍廣泛用于乙肝、白喉、破傷風等疫苗。它的工作方式很 “實在”：通過吸附抗原形成微小顆粒，一方面避免抗原被快速分解，另一方面能被免疫細胞（如樹突狀細胞）吞噬，激活炎癥反應和 T 細胞、B 細胞，促進抗體產生（圖 2）。

不過鋁佐劑也有短板，比如難以激活細胞免疫，還可能引起注射部位紅腫等輕微不良反應?，F在科學家正在研發納米鋁佐劑，試圖提升它的免疫效果，解決現有局限。

2.乳劑佐劑：緩慢釋放，持續刺激

乳劑佐劑是 “油包水” 或 “水包油” 的混合體系，代表選手有 MF59 和 AS03，常被用于流感疫苗。它們就像一個 “抗原倉庫”，注射后能在體內緩慢釋放抗原，讓免疫系統持續受到刺激；同時還能激活局部炎癥反應，招募更多免疫細胞參與戰斗（圖 3）。

比如 MF59 佐劑的流感疫苗，能同時激活體液免疫和細胞免疫，抗體水平更高、持續時間更長，尤其適合老年人等免疫功能較弱的人群。AS03 佐劑則在 2009 年 H1N1 流感大流行中發揮了重要作用，顯著提升了疫苗的保護效果。

3. 顆粒佐劑：模擬病毒，精準打擊

這類佐劑包括病毒樣顆粒（VLPs）和病毒體（virosomes），它們的特點是 “長得像病毒，卻沒有病毒的毒性”。病毒樣顆粒由病毒的外殼蛋白組裝而成，能精準識別免疫細胞，激活 B 細胞和 T 細胞，誘導強烈的抗體反應和細胞免疫，HPV 疫苗就常用這種佐劑。

病毒體則更 “逼真”，不僅有病毒的外殼結構，還能通過疏水作用吸附抗原，增強抗原的穩定性和免疫原性，目前已被批準用于人類疫苗，安全性和耐受性都經過了嚴格驗證。

（二）免疫刺激劑：給免疫系統 “發信號”

免疫刺激劑就像 “信號兵”，直接激活免疫細胞表面的受體，觸發先天免疫反應，讓免疫系統從 “休眠狀態” 快速切換到 “戰斗模式”。其中最具代表性的是TLR 激動劑，它們能識別病原體的特征分子，啟動免疫應答。

比如 CpG oligonucleotides（TLR9 激動劑），能直接激活 B 細胞和樹突狀細胞，促進 Th1 型免疫反應和記憶 T 細胞生成，被用于乙肝疫苗（Heplisav-B）；單磷酰脂質 A（MPL，TLR4 激動劑）毒性低，能增強 Th1 免疫反應，是 AS04 佐劑的核心成分，廣泛用于 HPV 疫苗（Cervarix）和乙肝疫苗（Fendrix）。

還有 TLR7/8 激動劑（如咪喹莫特），能誘導強烈的 Th1 型免疫反應，已被用于新冠疫苗（COVAXIN），顯著提升了疫苗的體液免疫和細胞免疫效果。這些免疫刺激劑的出現，讓疫苗能更精準地激活免疫系統，針對不同病原體定制防護方案。

三、組合佐劑：1+1＞2 的免疫魔法

單一佐劑的效果有限，于是科學家想到了 “組合拳”—— 將不同類型的佐劑搭配使用，發揮協同作用，讓免疫效果翻倍。比如葛蘭素史克研發的 AS 系列佐劑，就是組合佐劑的成功典范。

AS01 佐劑由 MPL（免疫刺激劑）和 QS-21（皂苷類成分）組成，包裹在脂質體中，能同時激活 TLR4 信號通路和炎癥反應，誘導強烈的抗體反應和細胞免疫，被用于帶狀皰疹疫苗（Shingrix）和瘧疾疫苗（Mosquirix），其中帶狀皰疹疫苗的保護效力高達 97.2%。

AS04 佐劑則是鋁鹽和 MPL 的組合，鋁鹽能延長 MPL 在注射部位的作用時間，MPL 則激活 TLR4，增強 Th1 型免疫反應，讓 HPV 疫苗和乙肝疫苗的抗體水平更高、持續時間更長。這些組合佐劑的成功，證明了通過合理搭配不同佐劑的優勢，能突破單一佐劑的局限，實現更高效的免疫防護。

四、未來佐劑：更安全、更精準、更高效

隨著疫苗技術的發展，佐劑的研發也在不斷升級。未來的佐劑將朝著三個方向發展：

一是更安全：減少不良反應，比如優化鋁佐劑的配方，降低刺激性；研發生物可降解的遞送系統，避免長期殘留。

二是更精準：針對不同人群（如老年人、免疫缺陷者）和病原體（如呼吸道病毒、腸道病原體）定制佐劑，比如口服疫苗佐劑需要能抵抗胃腸道的酸堿環境，靶向腸道免疫細胞；老年人疫苗佐劑則需要增強免疫細胞的反應性，彌補年齡相關的免疫衰退。

三是更高效：通過多佐劑組合、納米技術修飾等方式，在降低抗原劑量的同時，提升免疫效果，比如納米顆粒佐劑能精準靶向淋巴節點，提高抗原遞送效率；多 TLR 激動劑組合能同時激活多個免疫信號通路，增強免疫記憶。

此外，佐劑還將在新型疫苗（如腫瘤疫苗、廣譜流感疫苗）中發揮重要作用，幫助突破現有疫苗的局限，為人類健康提供更全面的保護。

五、結語：佐劑的進化，就是疫苗的進化

從 1926 年鋁鹽佐劑的首次應用，到如今的核酸佐劑、組合佐劑，佐劑的百年進化史，也是人類對抗傳染病的進步史。這些 “隱形功臣” 雖然不直接對抗病原體，卻通過激活、強化免疫系統，讓疫苗的防護力更上一層樓。

未來，隨著對免疫機制的深入理解和技術的不斷創新，佐劑將變得更安全、更精準、更高效，助力人類研發出更多對抗新興傳染病、腫瘤等疾病的疫苗。下次接種疫苗時，不妨想想這個背后的 “免疫助推器”，正是它們的默默付出，才讓我們的免疫系統擁有了對抗疾病的強大力量。

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