Eur Heart J丨暢君雷/馬寅仲/石鑄/黃凱濱合作發現DKK2為缺血性卒中治療新靶點

卒中，又稱“中風”， 是全球和我國居民死亡和殘疾的主要病因之一。缺血性卒中，也叫腦梗死，約占所有卒中的60%～80%，是最常見的卒中類型。盡管靜脈溶栓和動脈取栓等再灌注療法已成為急性缺血性卒中的標準治療，顯著改善了患者神經功能和生活質量，但具有治療時間窗窄和增加出血轉化風險等局限性。許多患者即使血管成功再通，仍可能留下嚴重的后遺癥，約半數患者預后仍然不佳。因此，探尋能夠進一步減輕腦組織損傷、延長再灌注治療時間窗的腦保護新策略，是全球缺血性卒中研究領域的核心挑戰。

近日，吉林大學第一醫院卒中中心、神經科學研究中心暢君雷教授聯合中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）馬寅仲副研究員、南方醫科大學附屬東莞醫院（東莞市人民醫院）石鑄主任醫師及南方醫科大學南方醫院黃凱濱副主任醫師等研究團隊，在心腦血管領域國際期刊European Heart Journal 發表了題為

Dickkopf

-related protein 2 impairs neurovascular

Wnt

signalling

and worsens stroke outcome

當前，缺血性卒中的治療高度依賴于血管再通。然而，再灌注治療時間窗狹窄，且再灌注損傷與出血轉化等并發癥風險限制了其療效。因此，探尋能夠改善神經血管損傷的治療新靶點成為領域內關鍵挑戰。經典Wnt信號通路在維持血腦屏障完整性及神經元存活中扮演重要角色。暢君雷教授前期首次揭示了內皮經典Wnt信號通路對腦缺血再灌注后血腦屏障損傷和出血轉化的關鍵調控作用（Nature Medicine 2017;23(4):450-460），并在此基礎上進行了系列后續研究：證明經典Wnt通路同時調控腦血管內皮細胞的緊密連接和胞吞轉運（Front Mol Neurosci 2022;15:895429）；發現腦缺血再灌注導致內皮經典和非經典Wnt通路同時下調，激活經典Wnt通路可同時恢復非經典Wnt通路活性（CNS Neurosci & Ther 2021;27(9):1085-96）；與臨床專家合作發現GPR124和WNT7A基因突變與溶栓治療后出血轉化顯著相關，并開發了可用于臨床篩查的基因檢測芯片（CNS Neurosci & Ther 2021;27(1):71-81）；發現常用抗躁狂藥物鋰劑對腦缺血再灌注引起的血腦屏障損傷的改善作用依賴于內皮經典Wnt通路（Neuropharmacology 2021;186:108474）。然而，腦缺血再灌注之后血管內皮細胞經典Wnt信號通路活性下調的機制仍不清楚，是否能夠找到可以靶向的核心調控因子是經典Wnt信號通路靶向干預策略能否實現臨床轉化的關鍵問題。DKK蛋白家族（DKK1-4）是經典Wnt信號通路的內源性拮抗劑，但其在卒中的作用尚未完全明晰。相較于已被廣泛研究的DKK1，DKK2因其與LRP6受體更高的親和力及獨特的結合特性，可能具有更強的信號抑制能力，但其在卒中中的病理功能未知。

研究方法與主要發現

本研究采用短時大腦中動脈阻塞（tMCAO）小鼠模型，并前瞻性納入了34例接受血管內取栓治療的大血管閉塞性卒中患者隊列（圖1）。

• 表達譜與臨床關聯分析：在tMCAO小鼠模型中，腦組織與血清中的DKK2在再灌注后迅速上調，且其表達時相顯著久于DKK1。免疫熒光與熒光原位雜交證實DKK2主要表達于缺血半暗帶的神經元細胞。在臨床隊列中，患者血清DKK2水平在取栓前即顯著升高，并持續至術后72小時。值得注意的是，術后72小時高DKK2水平與更大的梗死體積、腦出血轉化及長期預后不良顯著相關。

• 功能與機制實驗：小鼠模型實驗表明，系統性或神經元特異性過表達DKK2顯著加劇了小鼠的腦梗死體積、神經功能缺損評分、血腦屏障通透性及神經元凋亡；相反，通過基因敲除或中和單克隆抗體抑制DKK2功能，則顯著改善了上述病理指標，并提高了動物生存率和認知功能。機制研究表明，DKK2通過雙重作用加劇神經血管單元的損傷：（1）直接神經毒性：神經元分泌的DKK2通過自分泌作用，抑制其自身的Wnt生存信號，直接導致神經元凋亡；（2）破壞血腦屏障：DKK2以旁分泌方式作用于腦微血管內皮細胞，抑制其Wnt信號，導致緊密連接蛋白Claudin-5下調、胞吞轉運蛋白Caveolin-1上調，血腦屏障通透性急劇增加，引發血管源性腦水腫和出血轉化。

• 上游調控機制探索：通過生物信息學分析與實驗驗證，研究發現RXRα（視網膜X受體α）是調控神經元DKK2轉錄的上游關鍵轉錄因子。在體外氧糖剝奪/再灌注模型中，RXRα激動劑LG100268增強而抑制劑Ro 41-5253阻斷了DKK2的上調。報告基因實驗進一步證實RXRα可直接結合并激活DKK2基因啟動子。在tMCAO小鼠模型中，敲低缺血腦組織RXRα表達水平可下調DKK2表達，同時減少小鼠的腦梗死體積、神經功能缺損評分和腦組織水腫。

圖1. DKK2促進缺血性卒中后神經血管損傷的作用機制示意圖。

研究意義與臨床轉化前景

本研究的發現具有多重意義：

• 機制創新：本研究首次揭示了“缺血應激-RXRα激活-DKK2轉錄-Wnt信號抑制-神經血管損傷”這一全新的信號軸，深化了對卒中后神經血管級聯損傷機制的理解。

• 治療靶點：DKK2作為高溶解性、高擴散能力的分泌蛋白，易于被抗體藥物中和。本研究證明，無論是全身靜脈還是腦組織局部給予DKK2中和抗體，均能產生顯著的神經血管保護效應，且不影響基礎生理狀態，提示其具有良好的靶向性和安全性。

• 預后標志物：血清DKK2水平，特別是取栓后72小時的水平，與患者腦組織影像學損傷和臨床結局密切相關，展現出作為預測預后和并發癥風險的潛在生物標志物的價值。

結論與展望

該研究確立了DKK2是缺血性卒中一個至關重要的致病因子，并將其定位為一個兼具治療與診斷潛力的關鍵節點，為靶向經典Wnt信號通路的腦卒中干預策略的臨床轉化提供了堅實的理論依據和清晰的技術路徑。針對DKK2的干預策略，尤其是靶向中和抗體，有望發展成為與再灌注療法聯用的神經保護新方案，從而延長其治療時間窗并減少其出血轉化并發癥。團隊未來的研究方向包括在更大規模的多中心臨床隊列中驗證血清DKK2的預后價值，并推進靶向DKK2的干預策略走向臨床轉化。

本研究由暢君雷教授總體構思和設計，并領導研究的實施及基礎與臨床數據的整合，馬寅仲副研究員團隊負責動物和細胞實驗工作的實施和分析，石鑄主任醫師團隊和黃凱濱副主任醫師則負責臨床樣本的收集與分析，為研究提供了關鍵的人體數據支持。南方醫科大學附屬東莞醫院石鑄、李金蕊、深圳先進院醫藥所馮梓瑩、方程為論文共同第一作者；馬寅仲、暢君雷、石鑄、黃凱濱為論文共同通訊作者。吉林大學第一醫院的楊弋教授和郭珍妮教授、深圳先進院的王楓研究員和劉晶晶博士也為本研究做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

課題組介紹：

暢君雷目前為吉林大學“唐敖慶學者”領軍教授，從事腦血管疾病的基礎與轉化研究工作，研究領域為腦血管疾病的發病機制及干預策略開發。課題組聚焦于“腦血管疾病如何發生和干預”這一重大科學問題和臨床需求，綜合運用生物學、藥理學、藥學、材料學、影像學等多學科交叉技術，從分子調控機制、生理病理功能和靶向干預策略三個方面，開展了長期系統的研究。課題組常年招收博士后、研究助理、博士生和碩士生等各級人才，具體信息詳見課題組網站：

https://www.x-mol.com/groups/chang_lab/positions/102573。

制版人：十一

參考文獻

1. Shi Z, Li J, Feng Z, et al. Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome.European Heart Journal,26 December 2025. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959

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