又一款老藥撤市

近日，阿斯利康已主動(dòng)撤回其出血逆轉(zhuǎn)劑Andexxa的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并于2025年12月22日前停止該藥在美國的商業(yè)銷售及生產(chǎn)。這一決定是基于FDA的安全性評(píng)估，指出該藥上市后報(bào)告了多起血栓栓塞事件，認(rèn)定其存在顯著風(fēng)險(xiǎn)。

01

臨床需求催生

要理解Andexxa（anddexanet alfa）的退市，必須回溯其誕生的時(shí)代背景——新型抗凝藥物普及帶來的臨床需求缺口。

在Andexxa問世之前，以利伐沙班、阿哌沙班為代表的直接口服Xa因子抑制劑，正逐步完成對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥華法林的迭代替代，徹底重塑了血栓預(yù)防與治療的臨床格局。相較于華法林治療窗窄、需頻繁監(jiān)測凝血功能的短板，“沙班”類新型藥物憑借使用便捷、藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、總體出血風(fēng)險(xiǎn)更低的核心優(yōu)勢，迅速獲得全球臨床醫(yī)生的認(rèn)可，廣泛應(yīng)用于心房顫動(dòng)卒中預(yù)防、靜脈血栓栓塞癥治療等關(guān)鍵領(lǐng)域。2019年，利伐沙班與阿哌沙班的合計(jì)銷售額已高達(dá)164億美元，印證了市場對(duì)新型抗凝藥物的認(rèn)可。

然而，與所有抗凝藥物一樣，出血風(fēng)險(xiǎn)始終是抗凝治療無法回避的難題。數(shù)據(jù)顯示，使用Xa因子抑制劑的患者中，有3%-5%會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血事件。一旦發(fā)生顱內(nèi)出血等危及生命或失控性出血，臨床醫(yī)生急需一種能夠快速逆轉(zhuǎn)抗凝效果的藥物，為搶救贏得寶貴的黃金時(shí)間。

正是在這一迫切的臨床需求下，由Portola Pharmaceuticals公司研發(fā)的重組蛋白Andexxa應(yīng)運(yùn)而生。

Andexxa是一種重組蛋白，能夠以高親和力與口服和注射的FXa抑制劑結(jié)合，從而迅速逆轉(zhuǎn)其抗凝效果，恢復(fù)正常的止血過程。2018年5月，F(xiàn)DA基于健康志愿者抗Xa因子活性基線變化的數(shù)據(jù)，以加速批準(zhǔn)路徑批準(zhǔn)Andexxa上市，用于當(dāng)出現(xiàn)危及生命或無控制出血后的抗凝的逆轉(zhuǎn)，成為當(dāng)時(shí)全球首個(gè)且唯一一個(gè)針對(duì)這類口服抗凝藥的特異性逆轉(zhuǎn)劑。Andexxa還獲得了突破性療法與孤兒藥雙重認(rèn)定，一上市迅速成為抗凝治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)產(chǎn)品。

此后，Andexxa的商業(yè)所有權(quán)也幾經(jīng)流轉(zhuǎn)：該藥物最初由Portola Pharmaceuticals研發(fā)，2020年，罕見病領(lǐng)域巨頭Alexion Pharmaceuticals以14億美元收購Portola，將Andexxa收入囊中；2021年，阿斯利康以高達(dá)390億美元的天價(jià)并購Alexion，從而將Andexxa納入其心血管、腎臟及代謝疾病（CVRM）的產(chǎn)品矩陣中。

在阿斯利康強(qiáng)大的銷售渠道加持下，Andexxa的市場表現(xiàn)穩(wěn)步攀升，2022年全球銷售額達(dá)1.5億美元，2023年同比增長21%至1.82億美元，2024年再增22%至2.19億美元。

持續(xù)增長的銷售數(shù)據(jù)，似乎印證了市場對(duì)這款藥物的迫切需求與認(rèn)可，但潛藏的監(jiān)管隱憂卻從未消散。事實(shí)上，Andexxa上市之初，其藥品標(biāo)簽就帶有血栓風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，這一安全警報(bào)，為其后續(xù)的命運(yùn)轉(zhuǎn)折埋下了伏筆。

02

最終撤市

FDA的加速批準(zhǔn)，本質(zhì)上是為滿足未被滿足的臨床需求而設(shè)立的“臨時(shí)通行證”；藥物要獲得永久性的“完全批準(zhǔn)”，必須通過上市后確證性臨床試驗(yàn)（PMR）驗(yàn)證其實(shí)際臨床獲益與安全性。決定Andexxa最終命運(yùn)的，正是ANNEXA-I（NCT03661528）試驗(yàn)。

起初，阿斯利康對(duì)ANNEXA-I試驗(yàn)充滿信心。2023年6月，阿斯利康宣布，因獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會(huì)（DSMB）評(píng)估認(rèn)為試驗(yàn)已預(yù)先達(dá)到止血優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)，ANNEXA-I試驗(yàn)提前終止。

ANNEXA-I是一項(xiàng)上市后IV期試驗(yàn)，旨在評(píng)估Andexxa與常規(guī)護(hù)理在接受口服FXa抑制劑治療（包括阿哌沙班和利伐沙班）的顱內(nèi)出血成年患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示，Andexxa的抗凝劑逆轉(zhuǎn)效果比最初在研究招募期預(yù)期的時(shí)間更早地顯現(xiàn)出來。

2024年1月，阿斯利康向FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，以期將Andexxa從加速批準(zhǔn)推進(jìn)至全面批準(zhǔn)。

然而，2024年12月，劇情迎來反轉(zhuǎn)，阿斯利康宣布FDA正式拒絕Andexxa的完全批準(zhǔn)申請(qǐng)。FDA在回復(fù)函中明確指出，拒批的核心原因是研究數(shù)據(jù)揭示了“重大安全發(fā)現(xiàn)”，與常規(guī)護(hù)理相比，Andexxa治療組的血栓相關(guān)死亡發(fā)生率翻倍。

詳細(xì)數(shù)據(jù)顯示，Andexxa組30天內(nèi)血栓發(fā)生率14.6%，是對(duì)照組（6.9%）的兩倍以上；Andexxa組血栓相關(guān)死亡率6例（2.5%），高于常規(guī)治療組2例（0.9%）。此外，使用Andexxa的患者發(fā)生血栓的時(shí)間也明顯早于對(duì)照組。

面對(duì)FDA的拒批，阿斯利康最初仍試圖挽回，公開表示將繼續(xù)收集安全性與療效數(shù)據(jù)以回應(yīng)監(jiān)管質(zhì)疑，暫不退出美國市場。

但最后的希望于2025年底徹底破滅。2025年12月18日，F(xiàn)DA在最新安全性公告中明確指出，Andexxa的風(fēng)險(xiǎn)已超過其臨床獲益。至此，阿斯利康宣布主動(dòng)撤回BLA，并設(shè)定2025年12月22日為在美國市場的銷售截止日。

2025年11月，Andexxa在中國的上市申請(qǐng)已被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）拒絕或由企業(yè)主動(dòng)撤回。

03

巨頭的戰(zhàn)略重構(gòu)

Andexxa的撤市，并非阿斯利康在CVRM業(yè)務(wù)領(lǐng)域的首次挫折。

阿斯利康研發(fā)的口服直接凝血酶抑制劑ximelagatran（商品名Exanta），曾用于預(yù)防靜脈血栓栓塞等適應(yīng)癥，但是上市后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)，這款原本試圖取代華法林的藥物，最終因安全性問題于2006年主動(dòng)撤市。

根據(jù)公司財(cái)報(bào)，2024年阿斯利康總營收達(dá)540.73億美元，其中CVRM板塊收入125.17億美元，僅次于腫瘤領(lǐng)域的223.53億美元，是公司的第二大業(yè)務(wù)支柱。目前，阿斯利康在CVRM領(lǐng)域已形成覆蓋血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、高血壓、慢性腎臟病等多個(gè)方向的強(qiáng)大產(chǎn)品矩陣。

例如，SGLT2抑制劑達(dá)格列凈已確立在心衰（無論是否合并糖尿病）和慢性腎臟病治療中的基石地位，適應(yīng)癥持續(xù)拓展，市場表現(xiàn)強(qiáng)勁。即便在競爭激烈的GLP-1受體激動(dòng)劑領(lǐng)域，阿斯利康也通過合作與內(nèi)部研發(fā)雙軌并行，持續(xù)布局下一代產(chǎn)品，并重點(diǎn)挖掘心血管獲益以外的潛在價(jià)值（如非酒精性脂肪性肝炎）。

將視野拉寬會(huì)發(fā)現(xiàn)，阿斯利康的CVRM戰(zhàn)略核心并非依賴單一產(chǎn)品如抗凝產(chǎn)品或者出血逆轉(zhuǎn)劑，而是聚焦心血管、腎臟及代謝疾病的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，通過豐富的產(chǎn)品管線構(gòu)建整體競爭力，抗凝治療只是這一龐大布局中的一個(gè)分支。

從行業(yè)邏輯來看，阿斯利康的戰(zhàn)略調(diào)整也折射出醫(yī)藥巨頭的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)沖智慧。在醫(yī)藥創(chuàng)新領(lǐng)域，單一產(chǎn)品的成敗具有不確定性，唯有構(gòu)建多元化、具有競爭力的產(chǎn)品管線，才能保障個(gè)別產(chǎn)品的受挫不影響整體業(yè)務(wù)的穩(wěn)定發(fā)展。

04

結(jié)語

從2018年憑借加速批準(zhǔn)、突破性療法等多重光環(huán)驚艷登場，到2025年因安全性問題主動(dòng)撤市，Andexxa的案例提醒著整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)：醫(yī)藥創(chuàng)新的征程從來不是“一獲批即終點(diǎn)”，而是一場以患者長期安全為核心的持續(xù)考驗(yàn)。

參考資料：
1、CDE官網(wǎng)、FDA官網(wǎng)
2、各公司官網(wǎng)
3、《結(jié)果超預(yù)期，阿斯利康“救命藥”仍被FDA拒批？》健識(shí)局

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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