里程碑時刻：ATTRv-PN治療正式邁入靶向新紀元！

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隨著我國罕見病診療保障體系的不斷完善，轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）已被納入《第二批罕見病目錄》1，其中遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經?。ˋTTRv?PN）因其高度致殘、致死性，受到廣泛關注。據估算，全球ATTRv-PN患者約1至4萬例2，我國約2000例，然而受到診斷偏倚、樣本量小等影響，真實疾病負擔被嚴重低估3。目前我國ATTRv-PN診療正面臨“確診難”和“預后差”兩大困境。一方面患者存在30種以上的致病突變4，臨床表型復雜，且癥狀與常見疾病重疊，從首發癥狀到明確診斷平均延誤3-4年5；另一方面，若未能得到有效治療，ATTRv-PN進展迅速，且常累及心血管系統，超過90% 的患者合并心臟受累6。出現癥狀后3-4年可致行走能力下降，平均生存期僅為6-12年5,7。正因如此，能夠治療多種突變型，并能從源頭阻斷疾病進展的治療方案，對中國患者具有更為迫切的臨床意義。

既往ATTRv-PN的治療主要圍繞2種思路展開，一是通過肝移植以減少突變轉甲狀腺素蛋白的合成，從而有效抑制淀粉樣纖維沉積，延長患者生存期。然而肝移植具有局限性，如移植后疾病仍可能進展、需要等待供體、長期免疫抑制治療等均對患者造成負擔8,9。另一種是以轉甲狀腺素蛋白（TTR）穩定劑為代表的藥物治療。氯苯唑酸能夠穩定TTR四聚體結構，抑制其解離為不穩定單體，減少淀粉樣纖維形成9。Ⅲ期臨床研究表明10，早期V30M突變患者使用氯苯唑酸20mg治療18個月，可以維持患者的生活質量、延緩下肢神經功能障礙的進展速度。3年長期隨訪研究表明11，氯苯唑酸20mg治療多種突變類型ATTRv-PN患者，仍有可能出現神經癥狀惡化。

近年來小干擾RNA，如Vutrisiran和反義寡核苷酸，如依普隆特生鈉的多項研究證明，TTR蛋白沉默劑可以有效阻止神經病變進展。其中依普隆特生鈉采用了配體偶聯反義技術（LICA），將反義寡核苷酸（ASO）與GalNac配體偶聯，精準靶向肝細胞12，與TTR mRNA特定序列結合，經RNase H1識別后切割降解mRNA，從源頭阻斷TTR蛋白生成13, 14。無論患者屬于何種已知突變型15，依普隆特生鈉均能通過這一作用機制快速且持續降低血清TTR水平，減少淀粉樣纖維沉積16。

圖1 TTR基因沉默劑（ASO）作用機制13,14

NEURO-TTRansform Ⅲ期臨床研究納入包括Val30Met、Ala97Ser等多種基因突變類型I-II 期ATTRv-PN患者17。面對中國患者復雜的突變類型，這種ASO靶向治療方法通過在肝臟源頭減少TTR蛋白的產生，展現出治療不同突變類型的轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性的潛力。

研究結果顯示，與外部安慰劑組相比，依普隆特生鈉首針治療后第5周患者血清TTR水平降低51.8%，6個月降幅約80%18,*，并在后續長達3年的隨訪中維持高水平抑制 19。在臨床結局方面，依普隆特生鈉治療65周，近80%患者可維持獨立行走20，治療66周，患者改良周圍神經損傷評分+7（mNIS+7）評分（評估神經損傷和疾病進展程度21）較安慰劑組顯著改善24.8分 20；諾?？颂悄虿∩窠洸∽兩钯|量（Norfolk QoL-DN）評分（評估疾病嚴重程度對生活質量的影響22）較安慰劑組顯著改善19.7分 20。此外，治療81周患者COMPASS-31自主神經癥狀評分實現具有臨床意義的改善，反復惡心嘔吐、持續腹瀉及體位性低血壓等癥狀均呈改善趨勢，從而進一步減輕疾病對患者日常生活的癥狀負擔21。

圖2 NEURO TTRansform Ⅲ期臨床研究主要終點結果18,20

TTR蛋白沉默劑的出現，為ATTRv-PN患者提供了從源頭精準阻斷疾病進展的對因治療新選擇，推動我國ATTRv-PN診療正式邁入“基因沉默”治療新時代。依普隆特生鈉每4周給藥一次，可從源頭阻斷TTR蛋白生成，阻止神經病變進展12,13,20。改變了此前長期缺乏有效對因治療24,**的被動局面，使維持神經功能、改善生活質量成為可能，為深陷這一致殘致死性疾病困境的患者帶來了全新希望。。

展望未來，ATTRv-PN的在研治療策略包括TTR清除劑和基因編輯治療。TTR清除劑靶向淀粉樣纖維，促進已沉積的淀粉樣蛋白清除。Ⅰ期臨床研究表明，清除劑可改善ATTRv患者相關癥狀，具有積極獲益25；基因編輯治療為ATTRv-PN治療提供全新治療思路，通過一次性靜脈輸注給藥，實現對TTR基因表達的持久性沉默，從而降低血清TTR水平26。上述治療方案仍處于探索階段，其安全性與長期獲益仍有待進一步驗證。隨著前沿臨床證據的不斷積累，ATTRv-PN 有望形成涵蓋源頭抑制、沉積清除及持久控制在內的治療格局，期待創新治療方案助力改寫ATTRv-PN自然病程，改善患者長期結局。

*第5周血清TTR水平較基線降低51.8%，第25周（滿6個月）血清TTR水平較基線降低均值79.3%（6個月后：第35周血清TTR水平較基線降低82.1%，隨后每次隨訪時發現TTR水平穩定在80%以下，第65周降低83%，第85周81.8%，第162周82.04%）

**截至2025年11月，中國大陸獲批上市的ATTRv-PN治療藥物僅有氯苯唑酸（20mg）,2025年12月依普隆特生鈉獲批上市，成為首個獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準用于ATTRv-PN患者的TTR基因沉默藥物。

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CN-175642過期時間:2026-06-25

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