Neuron：阿爾茨海默病新靶點浮出水面！

阿爾茨海默病（AD）不僅和大腦里的“垃圾蛋白”有關，還和大腦的免疫系統密切相關。科學家發現，一種叫 TREM2 的蛋白就像是大腦免疫細胞的“開關”，能幫助清除有害物質、保護神經元。人在患病時，腦脊液中會有一種可溶性的 TREM2，它的多少能反映大腦免疫系統的活躍程度。

基于此，2025年12月22日，安特衛普大學Arnon Rosenthal研究團隊在Neuron雜志發表了“The Alzheimer’s disease risk genes MS4A4A and MS4A6A cooperate to negatively regulate TREM2 and microglia states”揭示了阿爾茨海默病風險基因MS4A4A和MS4A6A協同作用，負向調控TREM2及小膠質細胞狀態。

研究人員在巨噬細胞、小膠質細胞、非人靈長類動物和AD小鼠模型中發現，MS4A4A 和 MS4A6A 會抑制 TREM2 蛋白（包括膜型和可溶性形式）的水平，從而削弱小膠質細胞的存活、吞噬和清理“垃圾”的能力：這些功能對抵抗阿爾茨海默病至關重要。MS4A4A 先與 MS4A6A 結合保護后者不被降解；而MS4A6A 則會結合并“占用”TREM2 的關鍵搭檔蛋白 DAP12，阻礙其正常工作，間接降低TREM2信號。因此，這兩個蛋白像一對“剎車”，共同抑制小膠質細胞的保護作用，可能加速疾病進展，也成為了AD潛在的新藥靶點。

圖一 MS4A4A和MS4A6A負向調控可溶性TREM2（sTREM2）

作者最初想弄清楚MS4A4A和MS4A6A是否調控TREM2。他們在人源巨噬細胞中分別敲除這兩個基因，發現：敲除 MS4A6A 只讓自身蛋白消失，不影響 MS4A4A；但敲除 MS4A4A 卻導致 MS4A4A 和 MS4A6A 蛋白同時減少（mRNA 水平不變），說明MS4A4A在蛋白層面“保護”MS4A6A不被降解。

雖然兩種敲除都不影響 TREM2 基因的表達，卻顯著提升了 TREM2 蛋白水平：可溶性 TREM2 增加9-11倍，膜結合型增加2-3.5倍。在 iPSC 來源的小膠質細胞（大腦中主要表達 TREM2 的細胞）中，敲除 MS4A4A 同樣升高膜型 TREM2；而用CRISPRa過表達MS4A4A或MS4A6A則降低 TREM2，結果正好相反，進一步證實它們是TREM2的“負調控因子”。

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為驗證急性作用，團隊開發了靶向 MS4A4A 的抗體。處理人巨噬細胞后，48 小時內sTREM2 升高超5倍，膜 TREM2 增加 2 倍以上。該抗體還能在小膠質細胞系和更接近真實大腦環境的三維腦類器官中提升 sTREM2，說明作用穩定可靠。

相比之下，抗 MS4A6A 抗體雖能用于檢測，但因 MS4A6A 主要藏在細胞內部，在未刺激狀態下難以被抗體觸及，限制了其功能研究。

總之，MS4A4A和MS4A6A共同抑制TREM2蛋白水平，而阻斷 MS4A4A 可快速、有效地提升 TREM2，有望成為AD的新治療策略。

圖二 MS4A4A調控信號傳導、細胞存活以及毒性物質的清除

研究發現，MS4A4A就像TREM2 信號的“剎車”：它通過穩定 MS4A6A 干擾 TREM2 的搭檔蛋白DAP12，從而抑制小膠質細胞的保護功能。當用抗體（TD1）或基因敲除降低MS4A4A 后，細胞表面TREM2增多，對激活信號更敏感，下游 Syk 通路增強，細胞存活率和 CSF1 水平上升，即使在AD患者來源的小膠質細胞中也有效。

同時，這些細胞吞噬 Aβ、突觸碎片等毒性物質的能力顯著提升，溶酶體更大、關鍵酶 GCase 活性更高，清理能力全面增強。RNA測序也證實：MS4A4A 過表達會削弱吞噬和脂質處理相關基因，而增強DAP12則起相反作用。

簡言之，抑制 MS4A4A 能“松開剎車”讓小膠質細胞更有效地清除腦內垃圾、抵抗神經退行性疾病。

圖三 靶向MS4A4A增強TREM2信號并激活小膠質細胞保護功能

為驗證 MS4A4A 是否在體內調控TREM2 和小膠質細胞功能，作者在食蟹猴中測試了抗 MS4A4A 抗體 TD1。猴子接受兩次 TD1 注射（80 mg/kg，間隔一個月），結果顯示：TD1 能有效進入大腦，在血清和腦脊液中持續存在并顯著提升可溶性 TREM2 水平，腦組織中總 TREM2 也升高約2倍。

對皮層小膠質細胞的 RNA 測序和腦脊液蛋白質組分析顯示，TD1 激活了與細胞增殖、遷移、吞噬和溶酶體功能相關的關鍵通路且蛋白變化與基因表達一致。例如，腦脊液中骨橋蛋白和白細胞介素-1受體拮抗劑分別升高11倍和10倍以上；海馬中集落刺激因子1受體片段也增加。

體外實驗進一步證實，TD1 直接促使巨噬細胞分泌更多這些保護性因子，并增強吞噬與溶酶體活性。在另一項長期給藥實驗中（50天內四次注射），TD1 還顯著提高了皮層小膠質細胞的增殖（Ki67陽性）和總數。

這些結果表明，TD1 在體內能有效阻斷 MS4A4A，解除其對 TREM2 的抑制，從而全面激活小膠質細胞的保護功能，支持 MS4A4A 是調控腦免疫穩態的關鍵靶點。

圖四 抑制MS4A4A增強小膠質細胞吞噬功能但未減少Aβ斑塊

為評估抑制 MS4A4A的功能意義，作者將處理后上調的基因與AD患者小膠質細胞的單細胞數據比對，發現V312誘導的HLA基因特征與人腦中“高吞噬、高核糖體活性”的保護性小膠質亞群高度一致。這一特征也與抗 Aβ 藥物阿杜卡努單抗的作用相似，提示兩者可能激活同一種有益的小膠質狀態。

V312 處理顯著增強了Aβ斑塊周圍小膠質細胞的溶酶體標志物 LAMP2 信號且單細胞測序顯示多個溶酶體基因（如 CD68、CTSC、CTSH）上調，證實其吞噬和降解能力增強。

然而，在AppNL-G-F小鼠模型中長期使用 V312 雖提升小膠質細胞活性，卻未減少 Aβ 斑塊總量。作者推測，這可能因為：HLA 激活未引發足夠深入的細胞狀態轉變、治療啟動過晚或該模型本身難以清除斑塊。

總之，抑制 MS4A4A 能有效增強人源小膠質細胞的吞噬功能，但僅靠這一機制在當前方案下尚不足以逆轉Aβ病理。

總結

該研究揭示了AD四個風險基因（MS4A4A、MS4A6A、TREM2、TYROBP）構成的新通路，闡明MS4A4A/MS4A6A通過翻譯后機制負調控TREM2-DAP12信號，抑制小膠質細胞功能。作為髓系免疫檢查點，二者是極具潛力的AD治療靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.022

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