Mol Psychiatry：如何科學消除恐懼記憶？洛桑大學團隊揭示mGlu7負向變構調節破壞再鞏固機制

焦慮癥和應激相關障礙是最常見的神經系統疾病之一，目前尚缺乏有效的治療方法。代謝型谷氨酸受體已成為極具前景的干預靶點。

2025年12月23日，洛桑大學Ron Stoop在Molecular Psychiatry發表：Negative allosteric modulation of mGlu7 disrupts fear memory reconsolidation and glutamatergic signaling in rat and human brain tissue，揭示了mGlu7的負向變構調節破壞恐懼記憶的再鞏固及大鼠和人腦組織中的谷氨酸能信號傳導。

作者發現，在大鼠外側杏仁核（LA）或皮下注射ADX71743可特異性破壞恐懼記憶的再鞏固：該效應僅在恐懼記憶被提取后、特定時間窗內有效且僅針對條件刺激，還能顯著減少恐懼復現。ADX71743在離體實驗中解除對谷氨酸釋放的抑制，增強丘腦–LA突觸的自發和誘發興奮性傳遞；但在高強度刺激下反而抑制突觸可塑性，完全阻斷長時程增強（LTP）。這些結果支持mGlu7的負向變構調節特別是通過ADX71743，有望成為治療焦慮和恐懼相關疾病的新策略。

圖一 ADX71743破壞LA中的恐懼記憶再鞏固

為評估ADX71743對恐懼記憶再鞏固的影響，作者在大鼠LA中給藥。

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結果：

在恐懼記憶被提取（單次CS呈現）后10分鐘注入ADX71743可顯著降低第5天測試時的僵直反應，而溶劑對照組無此效應。

為排除ADX71743非特異性損害記憶提取，研究采用雙音調范式（5 kHz vs. 15 kHz CS）：ADX71743僅削弱與其配對的CS所引發的恐懼反應，證明其作用具有線索特異性。進一步時間窗實驗發現，ADX71743在CS后4小時內給藥仍有效，但24小時后無效，表明其干預窗口與經典再鞏固時間窗（約6小時）基本一致。這些結果首次證實，mGlu7負向變構調節劑ADX71743可特異性、時間依賴性地干擾恐懼記憶再鞏固。

圖二 mGlu7調控恐懼記憶再鞏固

為驗證ADX71743是否真正干擾恐懼記憶再鞏固，作者測試了其作用是否依賴于記憶提取。

結果：

僅在第2天進行記憶提取后皮下注射ADX71743（100 mg/kg）才能在第5天顯著降低僵直反應；若省略提取，則無此效果，說明ADX71743的作用嚴格依賴記憶再鞏固窗口。該劑量下血藥濃度遠超體外IC??，足以有效阻斷mGlu7。進一步采用恐懼復現范式（第11天給予非條件刺激，第12天測試CS反應），發現ADX71743處理組的僵直水平顯著低于對照組，表明恐懼記憶痕跡被削弱，但未完全消除。綜上，mGlu7的負向變構調節可有效、特異性地干擾恐懼記憶再鞏固且皮下給藥同樣有效，具有潛在臨床轉化價值。

圖三 ADX71743通過增強丘腦-LA突觸傳遞干擾恐懼記憶

丘腦是感覺信息傳入LA的關鍵中繼站，其投射神經元表達mGlu7且丘腦–LA突觸參與恐懼記憶的存儲與再鞏固。

結果：

在大鼠腦片中，ADX71743（一種mGlu7負向變構調節劑）顯著增強電刺激或光遺傳激活丘腦輸入所誘發的AMPA受體介導的EPSC幅度且效應快速、可逆。同時，ADX71743降低雙脈沖比值，提示其通過突觸前機制解除mGlu7對谷氨酸釋放的抑制。這些結果表明，在低強度刺激下，阻斷mGlu7可增強丘腦向LA的興奮性傳遞，為ADX71743干擾恐懼記憶再鞏固提供了突觸機制。

圖四 mGlu7激活是丘腦-LA突觸LTP所必需的

雖然ADX71743能增強基礎狀態下丘腦–LA突觸的谷氨酸釋放，但恐懼記憶的形成與再鞏固更依賴于活動依賴的突觸可塑性。為此，作者檢測了ADX71743對LTP的影響。

結果：

在標準LTP誘導方案中（配對內囊高頻刺激與LA神經元去極化），對照組突觸反應顯著增強；而加入ADX71743（500 nM）后，LTP完全被阻斷。這表明，在高頻激活條件下，突觸前mGlu7的內源性激活對LTP誘導至關重要，而其負向變構調節會抑制這一關鍵可塑性機制。

綜上，mGlu7的負向變構調節通過抑制丘腦-杏仁核等谷氨酸能通路的突觸可塑性，特異性干擾恐懼記憶再鞏固，而不影響未激活的記憶。該機制具有高度時空精準性：僅在記憶被提取、相關突觸活躍時起效，為靶向病理性記憶（如PTSD）提供了理想窗口。加之ADX71743在人腦中產生與大鼠一致的突觸效應，mGlu7有望成為治療恐懼相關精神障礙的新靶點。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03202-x

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