斯坦福團隊揭示mRNA新冠疫苗誘發罕見心肌炎成因：兩類炎癥因子是關鍵

斯坦福大學醫學院牽頭的一項最新研究首次系統闡明了：極少數人在接種 mRNA 新冠疫苗后出現心肌炎，可能與兩種免疫信號分子引發的“聯合作戰式”炎癥反應有關；研究人員同時提出了一種在動物和細胞模型中可顯著降低這一風險的潛在干預思路。

研究指出，mRNA 新冠疫苗在全球已接種數十億劑，總體安全性良好，被認為是控制新冠疫情的關鍵工具，但與所有疫苗一樣，它們在極少數人群中會觸發不良反應，其中之一就是心肌炎——心肌組織發生炎癥。臨床監測顯示，接種 mRNA 疫苗后出現心肌炎的個體往往在 1～3 天內出現胸痛、氣短、發熱或心悸等癥狀，血液中心肌肌鈣蛋白水平升高，提示心肌細胞受到損傷，不過多數患者恢復較快、心功能最終保持正常或恢復正常。

流行病學數據顯示，在第一劑 mRNA 疫苗后，心肌炎發生率約為每 14 萬人中 1 例，第二劑后約為每 3.2 萬人中 1 例；發病風險最高的人群是 30 歲及以下男性，約每 1.675 萬名接種者中會出現 1 例，但具體性別和年齡差異的原因目前尚不清楚。研究團隊強調，即便考慮這一罕見風險，新冠病毒本身導致心肌炎的概率仍約為疫苗的 10 倍，而且還伴隨更多并發癥和死亡風險，因此整體風險收益比仍顯著傾向接種疫苗。

為了尋找機制線索，科學家對接種疫苗人群的血液樣本進行分析，對比發生心肌炎者與未發生心肌炎者的差異，發現兩種蛋白——CXCL10 和 IFN-γ——在心肌炎患者血液中水平顯著升高。這兩種物質同屬細胞因子，是免疫細胞分泌、用于“化學通訊”的信號分子，研究人員推斷它們可能是疫苗相關心肌炎的主要驅動因素，呈現類似“接力配合”的作用模式。

隨后的體外實驗進一步印證了這一判斷。團隊在培養皿中生成人體免疫細胞——巨噬細胞，并讓它們暴露于 mRNA 疫苗，結果發現巨噬細胞會分泌多種細胞因子，尤其大量釋放 CXCL10，其整體反應模式與此前在人體疫苗接種數據中觀察到的情況高度相似。當研究人員在體系中加入另一類關鍵免疫細胞 T 細胞，或者僅僅將 T 細胞置于含有這些“疫苗刺激后巨噬細胞上清”的環境中時，T 細胞會顯著增加 IFN-γ 的分泌；而若 T 細胞單獨暴露于疫苗本身，則 IFN-γ 只在正常水平波動，這表明在此鏈條中巨噬細胞是 CXCL10 的主要來源，而 T 細胞則是 IFN-γ 的主要來源。

為了驗證這兩種細胞因子是否直接參與心肌損傷，團隊在年輕雄性小鼠身上接種 mRNA 疫苗，發現其血液中心肌肌鈣蛋白水平升高，提示心肌受損。進一步組織學檢查顯示，小鼠心臟內出現大量巨噬細胞和中性粒細胞浸潤，這與臨床上疫苗相關心肌炎患者心臟組織的免疫細胞浸潤特征高度相似。這些“先上戰場再談后果”的免疫細胞，在攻擊潛在威脅時同時對健康心肌細胞造成“誤傷”，從而推動炎癥性心肌損傷的發生。

關鍵的是，當研究人員通過藥理手段阻斷 CXCL10 和 IFN-γ 的作用時，小鼠心臟中巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤明顯減少，心肌肌鈣蛋白水平下降，心肌損傷得以減輕。在此過程中，機體對疫苗的免疫應答整體仍得以保留，這提示通過精確調控部分炎癥通路，有望在不削弱疫苗保護力的前提下顯著降低心肌炎風險。

團隊還利用源自人類皮膚或血液重編程得到的“心臟類器官”進一步驗證機制：研究人員先將細胞重編程為干細胞，再誘導分化為心肌細胞、巨噬細胞和內皮細胞，使其自組裝成可節律性收縮的心臟類球結構。當這些“心臟球”暴露于富含 CXCL10 和 IFN-γ 的培養液時，心肌應激標志物顯著上升，收縮能力、搏動頻率等多項心功能指標均被削弱，而在加入針對這兩種細胞因子的抑制劑后，這些不良變化在很大程度上得到逆轉。

在探討潛在干預手段時，團隊將目光投向一種來源廣泛的植物成分——大豆異黃酮中的主要成分之一染料木素（genistein）。研究負責人吳遂進教授回顧了其團隊 2022 年發表在《Cell》的一項研究，當時他們發現染料木素具有一定的抗炎作用，能夠減輕大麻對心血管系統的損傷；加之心肌炎在男性中更常見，而雌激素具有已知的抗炎特性，染料木素這一“類雌激素”物質因此進入候選名單。

在新的實驗中，研究團隊用高純度、高濃度的染料木素預處理細胞、心臟類球和小鼠（小鼠為口服大劑量給藥），發現其能顯著減弱 mRNA 疫苗或 CXCL10/IFN-γ 組合對心肌細胞和心臟組織的有害影響。需要指出的是，實驗中使用的染料木素制劑遠強于市面普通保健品，而其口服吸收效率并不高，研究者也強調“沒人會因為吃太多豆腐而過量”，因此未來如果要將其作為輔助干預，仍需通過專門設計的制劑和臨床試驗來驗證劑量、安全性以及對免疫保護效果的影響。

研究團隊還提示，mRNA 疫苗引發的這種炎癥反應，可能并不局限于心臟。已有證據顯示，類似的炎癥信號在肺、肝和腎等器官中也可能出現，染料木素是否能在這些組織中發揮逆轉作用，有待進一步探索。從更宏觀的角度看，IFN-γ 信號通路是機體對病毒核酸等外來分子進行防御的基本機制之一，這種強有力的防御在一定范圍內至關重要，但如果分泌過多，就可能演變為對自身組織的傷害，誘發類似心肌炎的癥狀以及心肌結構蛋白的降解。

研究同時指出，疫苗相關心肌炎并非 mRNA 新冠疫苗所獨有，其他類型疫苗也有可能誘發心肌炎或其他形式的炎癥反應，只是癥狀往往更分散、不易被系統記錄。相比之下，mRNA 新冠疫苗因公眾和媒體高度關注，一旦接種后出現胸痛等癥狀，患者更傾向于就醫并接受心肌損傷標志物檢測，一旦血清肌鈣蛋白升高，即被診斷為心肌炎；而接種流感疫苗后若僅出現肌肉酸痛、關節不適，很多人會選擇自行忽略。

該研究題為《抑制 CXCL10 和 IFN-γ 可在 mRNA 疫苗預臨床模型中改善心肌炎》（Inhibition of CXCL10 and IFN-γ ameliorates myocarditis in preclinical models of mRNA vaccination），已于 2025 年 12 月 10 日發表于《Science Translational Medicine》，由吳遂進、已轉至俄亥俄州立大學任教的西賀正隆等擔任資深作者，曹旭為第一作者。項目獲得多項美國國立衛生研究院（NIH）項目和基金會資助，未來研究方向包括在更大規模人群中驗證相關機制和標志物，并評估在不削弱疫苗防護力的前提下，通過精確調控 CXCL10 和 IFN-γ 通路來降低疫苗相關心肌炎風險的可行性。

編譯自/ScitechDaily