胡夕春教授：Giredestrant——20年來首個改善乳腺癌生存的靶向ER通路的內(nèi)分泌藥物

前 言

近期，第48屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）圓滿落幕。會上，多項關(guān)鍵研究成果相繼揭曉，引發(fā)了業(yè)界的高度關(guān)注。其中，lidERA BC研究聚焦激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療，證實(shí)了新型口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）Giredestrant在與標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療（SOC ET）頭對頭比較時，無浸潤性疾病生存期（IDFS）具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異及臨床意義的雙重改善[1]，成為HR+/HER2- 早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療領(lǐng)域近 20 年來首個取得突破的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Giredestrant也成為首個在輔助治療中取得iDFS陽性結(jié)果的口服SERD。在此背景下，醫(yī)脈通特別邀請復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授接受專訪，結(jié)合lidERA BC研究的核心數(shù)據(jù)，深入解讀Giredestrant在HR+/HER2-早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中的應(yīng)用前景，共同展望HR+乳腺癌治療新格局。

Q1.HR+/HER2-早期乳腺癌是臨床最常見的乳腺癌亞型，內(nèi)分泌治療是其核心治療手段，但長期以來仍存在未被滿足的臨床需求。能否請您介紹當(dāng)前HR+/HER2-早期乳腺癌的治療現(xiàn)狀，以及臨床實(shí)踐中面臨的核心挑戰(zhàn)？

胡夕春教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

早期乳腺癌一般是指可手術(shù)乳腺癌，即operable breast cancer。其中，HR+/HER2-亞型約占70%以上，對于該類患者而言，實(shí)現(xiàn)“臨床治愈”是核心目標(biāo)，而內(nèi)分泌治療則是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要基石。目前，芳香化酶抑制劑（AIs）和他莫昔芬是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的主要選擇。

自20世紀(jì)早期乳腺癌系統(tǒng)治療規(guī)范化以來，患者10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率長期維持在30%-40%左右[2]；而隨著內(nèi)分泌治療策略的不斷優(yōu)化，患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險呈現(xiàn)下降趨勢。進(jìn)入21世紀(jì)后，CDK4/6抑制劑（如瑞波西利和阿貝西利）的應(yīng)用，進(jìn)一步降低了HR+/HER2-患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險，但仍有部分患者在系統(tǒng)治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。此外，隨著CDK4/6抑制劑的廣泛應(yīng)用，其長期用藥的安全性問題成為影響治療依從性的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。比如，阿貝西利使用后可能會出現(xiàn)的腹瀉和間質(zhì)性肺病，瑞波西利可能會造成的心電圖QT間期延長、一定程度的肝臟毒性及皮疹等不良反應(yīng)。因此，開發(fā)兼顧療效及安全性的創(chuàng)新藥物，已成為當(dāng)前臨床亟待解決的重要課題。

Q2.IidERA BC研究證實(shí)了下一代口服SERD Giredestrant在HR+/HER2-早期乳腺癌輔助治療中的重大突破。能否請您分享一下該研究中令您印象深刻的核心數(shù)據(jù)？這些數(shù)據(jù)對于該類患者輔助治療具有哪些重要價值？

胡夕春教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

回顧近二十年，乳腺癌內(nèi)分泌治療在ER通路、PI3K/AKT/mTOR通路與CDK4/6抑制劑通路這“三駕馬車”中，針對ER通路的探索長期缺乏突破性進(jìn)展。此次lidERA研究能夠取得陽性結(jié)果，正是在這條經(jīng)典通路上取得的重大突破，具有里程碑意義。

具體來看，lidERA BC研究[1]是一項全球多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入了超過4100例ER+/HER2早期乳腺癌中高風(fēng)險患者。經(jīng)過超3年的隨訪（中位隨訪時間32.3個月）結(jié)果顯示，Giredestrant組3年IDFS率為92.4%，而標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療組為89.6%，絕對獲益為2.8%，風(fēng)險比（HR）為0.70，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了30%（圖1）。這一結(jié)果無論在統(tǒng)計學(xué)還是臨床意義上均具有重要價值，成為近二十年來早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的首個突破性進(jìn)展。

圖1 lidERA BC研究主要終點(diǎn)IDFS數(shù)據(jù)[1]

更值得關(guān)注的是，亞組分析結(jié)果顯示，無論發(fā)病年齡、分期、淋巴結(jié)狀態(tài)，風(fēng)險等級（高風(fēng)險/中風(fēng)險）及絕經(jīng)狀態(tài)（絕經(jīng)前/絕經(jīng)后）如何，Giredestrant均帶來了一致的IDFS獲益。同時，在次要終點(diǎn)方面，觀察到DRFI亦獲得顯著改善（HR=0.69），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險降低了31%，這一結(jié)果同樣至關(guān)重要，因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險的降低，往往強(qiáng)烈提示著未來總生存期獲益的積極趨勢。

此外，對于需要長期服用的輔助內(nèi)分泌治療藥物，安全性同樣是醫(yī)生和患者考量的重中之重。lidERA研究安全性結(jié)果表明，Giredestrant組與SOC ET組的總體安全性相當(dāng)（圖2）。但在一些容易導(dǎo)致患者停藥的關(guān)鍵不良事件上，Giredestrant組的發(fā)生率明顯更低，例如Giredestrant組關(guān)節(jié)痛停藥率為1.6%（vs SOC ET組3.7%），潮熱停藥率不足0.1%（vs SOC ET組0.8%）。此外，Giredestrant組與SOC ET組因AE而導(dǎo)致治療終止的比例分別為5.3%和8.2%，證實(shí)Giredestrant可能提供了一個更利于患者長期堅持的治療選擇。

圖2 lidERA BC研究安全性數(shù)據(jù)[1]

總的來說，lidERA BC研究終結(jié)了近20年來輔助內(nèi)分泌治療無新藥突破的困境。Giredestrant不僅在療效上優(yōu)于傳統(tǒng)的他莫昔芬和AI，其良好的安全性特征也更便于臨床管理，成為早期乳腺患者輔助內(nèi)分泌治療的福音。Giredestrant作為早期乳腺癌患者提供了一個更為卓越的單藥內(nèi)分泌治療新選擇，有望推動輔助內(nèi)分泌治療格局向前邁進(jìn)。

Q3.IidERA BC研究入組的早期患者，ESR1突變較為罕見(~1%)。這其中，Giredestrant相比傳統(tǒng)AI或他莫昔芬的優(yōu)效性是基于怎樣的核心機(jī)制？相比氟維司群及其他口服SERD，Giredestrant具備哪些獨(dú)特的藥理學(xué)特性，使其能夠?qū)崿F(xiàn)此次輔助內(nèi)分泌治療領(lǐng)域的關(guān)鍵性突破？

胡夕春教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

目前臨床上常用的內(nèi)分泌治療藥物主要包括以下幾類：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬）、卵巢功能抑制劑（OFS）、AI（如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等），以及SERD（如氟維司群）。其中，傳統(tǒng)SERD藥物氟維司群雖然可通過肌肉注射給藥，但其標(biāo)準(zhǔn)500mg劑量常難以實(shí)現(xiàn)對雌激素受體（ER）的完全占位，臨床中往往需要將劑量提高至750mg甚至1000mg。且氟維司群口服生物利用度低，這些因素共同限制了其在早期乳腺癌適應(yīng)癥中的應(yīng)用。在此背景下，新一代口服ESRD Giredestrant在30mg劑量下即可實(shí)現(xiàn)對ER超過90%的高占有率，并能持續(xù)抑制腫瘤活性，展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。

從作用機(jī)制上看，Giredestrant具有以下特點(diǎn)：首先，ER活性越強(qiáng)，Giredestrant的抑制效果更為顯著，因此Giredestrant能夠以較低的劑量實(shí)現(xiàn)對ER通路的強(qiáng)效阻斷作用；其次，Giredestrant能有效阻斷ER與PR信號通路之間的異常協(xié)同作用，從根本上逆轉(zhuǎn)了由激素受體互作驅(qū)動的腫瘤生長，實(shí)現(xiàn)更持久的抑制。再者，憑借其獨(dú)特的分子構(gòu)型，Giredestrant不僅能促進(jìn)ER受體降解，還能將剩余的ER“固定”在核基質(zhì)上，使其無法擴(kuò)散到轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)上，實(shí)現(xiàn)深度緩解、消滅微小病灶。基于以上機(jī)制特點(diǎn)，Giredestrant在早期乳腺癌治療中表現(xiàn)優(yōu)異，并在lidERA BC研究中取得突破進(jìn)展。

值得一提的是，Giredestrant對ESR1突變型乳腺癌也具有明確治療價值。ESR1突變在早期乳腺癌中發(fā)生率較低（約1%），而在接受過AI治療的晚期患者中，因治療壓力，ESR1突變率可上升至30%-40%。evERA研究進(jìn)一步證實(shí)了Giredestrant在ESR1突變晚期乳腺癌患者中的良好療效及耐受性。

綜上所述，基于多重作用機(jī)制優(yōu)勢，Giredestrant在lidERA臨床試驗(yàn)中取得了積極成果，為早期乳腺癌治療提供了新的方向。未來，其他SERD類藥物是否具備類似機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究探索。

Q4.胡教授，聽說您給Giredestrant總結(jié)了16個字的作用機(jī)制：“既降又定，全面抗雌；既防又治，早晚通吃”。您能否為我們詳細(xì)解釋下這16個字的含義？

胡夕春教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

基于Giredestrant獨(dú)特的作用機(jī)制，我將其核心優(yōu)勢概括為“既降又定，全面抗雌，既防又治，早晚通吃”：

• “既降又定，全面抗雌”：乳腺癌細(xì)胞由于保留了正常乳腺組織中的ER和PR，因此任何針對ER或PR的干預(yù)均可影響疾病進(jìn)展。從最初作用于ER的他莫昔芬，到降低全身及局部雌激素的AI，直至可降低ER水平的第一代SERD氟維司群，內(nèi)分泌治療始終圍繞“全面抗雌”推進(jìn)。然而，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）藥物，如Vepdegestrant（ARV-471）在VERITAC-2[3]研究中對ESR1突變患者顯示顯著無進(jìn)展生存期（PFS）獲益，卻在野生型人群中療效未超越氟維司群。這提示我們，在降低雌激素水平的基礎(chǔ)上，如果能夠讓ER在細(xì)胞核里面穩(wěn)定不動，治療效果會更好。也就是說，只有實(shí)現(xiàn)對ER的”既降又定”，才可以從根本上“全面抗雌”。而Giredestrant正是通過“既降又定”的雙重機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對ER信號更全面的抑制，這也成為lidERA研究取得突破的重要原因。

• “既防又治，早晚通吃”：是指Giredestrant對于早晚期HR+/HER2-乳腺癌均有良好的療效。對于早期乳腺癌，其核心治療目標(biāo)是預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而針對晚期患者，實(shí)現(xiàn)切實(shí)的疾病控制是臨床管理中的首要任務(wù)。除了lidERA BC研究，在evERA研究中，Giredestrant聯(lián)合依維莫司在HR+/HER2-晚期乳腺癌后線治療中也展現(xiàn)了卓越的臨床應(yīng)用價值[4]，展現(xiàn)出在HR+/HER2-乳腺癌全程管理中的突出優(yōu)勢。因此，Giredestrant作為內(nèi)分泌治療中極具治療前景的強(qiáng)有力競爭者，在早期及晚期HR+/HER2-乳腺癌中顯示出的顯著生存獲益，也讓我們對HR+乳腺癌治療格局的變革充滿信心。

Q5.結(jié)合IidERA研究的突破性成果，您認(rèn)為Giredestrant將對HR+/HER2-早期乳腺癌的臨床治療格局帶來哪些變革？Giredestrant未來在輔助治療中的定位是什么？

胡夕春教授

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

在lidERA BC研究公布之前，在乳腺癌治療當(dāng)中，尤其是對Luminal型乳腺癌中高風(fēng)險的患者，內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)方案。而lidERA BC研究結(jié)果提示，Giredestrant單藥已取得HR=0.70的優(yōu)異療效，與CDK4/6抑制劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療的療效相當(dāng)，且無CDK4/6抑制劑相關(guān)副作用，Giredestrant因不良事件導(dǎo)致治療中斷的比例較低，有利于患者長期規(guī)范治療，從而更好地保證治療效果。

而關(guān)于Giredestrant與CDK4/6抑制劑的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”是否能夠降低高危HR+/HER2-早期乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險，在lidERA BC研究中也基于該聯(lián)合策略的用藥安全性開展了專門的子研究。此外，針對Luminal型乳腺癌，尤其是其中40%-50%存在PAM通路突變（PIK3CA基因突變）的患者群體，在Giredestrant+CDK4/6抑制劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合PAM通路抑制劑能否實(shí)現(xiàn)明確的獲益改善，這些還需要我們從未來的前瞻性研究中尋找答案。而對于PIK3CA野生型突變或Luminal A型的患者來說，Giredestrant±CDK4/6抑制劑或許就可以很好地滿足臨床治療的需求。

總的來說，隨著循證證據(jù)的不斷累積，HR+/HER2-乳腺癌患者的治療必將會朝著精準(zhǔn)、個性化的方向不斷邁進(jìn)。我們也期待針對不同危險分層的個性化診療，可以為中國乳腺癌患者帶來更為持久、穩(wěn)定的臨床獲益。

專家簡介

- 胡夕春 教授 -

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

• 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科首席

• 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院CMUP多學(xué)科首席

• ESMO乳腺癌Faculty Member

• 國際ABC 5-8 panelist

• 乳腺癌 NEJM （第二作者), Lancet Oncol（第一/通訊），STTT （ARX788）

• 原發(fā)不明癌 Lancet Oncol（通訊，里程碑）,引領(lǐng)中國的90-基因檢測

• 主持十三五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項等

• 主編《腫瘤科常見診療問題問答-胡夕春醫(yī)生查房實(shí)錄》等

參考文獻(xiàn)：

1.Aditya Bardia, et al. 2025 SABCS GS1-10.

2.Pan H, et al. N Engl J Med. 2017;377:1836-1846.

3.Erika P. Hamilton, et al.2025 ASCO LBA 1000.

4.Erica Mayer, et al. 2025 ESMO. Abstract LBA 16.

審校：Ninian

排版：Atai

執(zhí)行：Atai

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