它是中國創(chuàng)新藥的“隱形發(fā)動機(jī)”… | 大家

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MASTERS

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王麗華

上海大學(xué)材料生物學(xué)研究所執(zhí)行所長、研究員，上海市三八紅旗手

孔華庭

中國科學(xué)院上海高等研究院副研究員

上海光源P2生物防護(hù)蛋白質(zhì)晶體學(xué)線站運(yùn)行負(fù)責(zé)人

樊春海

中國科學(xué)院院士

上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院院長，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長

在不可見之處，看見生命的秘密

我們從未真正“看見”生命的全部結(jié)構(gòu)，但生命的運(yùn)作卻從未停止：免疫細(xì)胞追蹤入侵者、酶分子催化反應(yīng)、受體蛋白傳遞信號、肌肉纖維收縮放松……這一切都在納米級的微觀世界中完成。而在這些微觀事件背后，蛋白質(zhì)是絕對的主角：它們不僅是生命的“執(zhí)行者”，更是所有藥物真正的“目標(biāo)”。

要理解致病機(jī)制、設(shè)計(jì)藥物或改造生命系統(tǒng)，我們必須知道：這些蛋白質(zhì)在原子尺度上到底長什么樣，它們的“形狀”如何決定功能，藥物又是如何在其中找到鎖孔的。

這些都是結(jié)構(gòu)生物學(xué)要解決的問題。而在破解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的“武器庫”中，最閃耀的一件就是位于上海張江科學(xué)城的國家大科學(xué)裝置——上海同步輻射光源（SSRF，簡稱“上海光源”）。在這里，電子以接近光速飛馳，釋放出超強(qiáng)的X射線。它們像一束束精準(zhǔn)的“分子探照燈光”，穿透晶體，把生命最隱秘的結(jié)構(gòu)揭露出來。從病毒蛋白、膜蛋白，到藥物靶點(diǎn)、復(fù)雜復(fù)合體，上海光源正在為基礎(chǔ)科學(xué)和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供關(guān)鍵支撐。

如今，越來越多具有全球影響力的創(chuàng)新藥物——如百悅澤、百澤安、華堂寧、羅米司韋、先諾欣、樂睿靈等——都與結(jié)構(gòu)研究密切相關(guān)，其中有相當(dāng)一部分研究正是在上海光源這樣的同步輻射裝置中取得關(guān)鍵突破的。

本文將帶你走進(jìn)上海光源，看看它如何揭開生命的結(jié)構(gòu)秘密，又為何被稱為“中國創(chuàng)新藥的隱形發(fā)動機(jī)”。

與張江“科學(xué)之門”遙相呼應(yīng)的“鸚鵡螺”：上海光源

生命的“納米機(jī)器”蛋白質(zhì)與結(jié)構(gòu)之謎

生命世界，其實(shí)是“蛋白質(zhì)世界”。從頭發(fā)到肌肉，從血紅蛋白到胰島素，從免疫系統(tǒng)里的抗體到調(diào)節(jié)情緒的部分神經(jīng)遞質(zhì)……幾乎所有生命活動的“執(zhí)行者”，都是蛋白質(zhì)。

酶，是化學(xué)反應(yīng)的“催化工”，讓細(xì)胞里的復(fù)雜反應(yīng)在常溫常壓下飛快進(jìn)行；載體蛋白，則是負(fù)責(zé)把氧氣、營養(yǎng)和廢物快遞到位的“快遞員”；激素類蛋白，是身體內(nèi)的信息“調(diào)解員”，調(diào)節(jié)生長、代謝、情緒；抗體，則是免疫系統(tǒng)的“巡邏警察”，識別并消滅入侵的病毒和細(xì)菌。

可以說，“脫氧核糖核酸（DNA）決定藍(lán)圖，蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)施工”。如果把生命比作一座城市，DNA 是圖紙，蛋白質(zhì)是建筑工人、電工、運(yùn)輸車、信號燈和警察的總和。

結(jié)構(gòu)決定命運(yùn)。同樣是由20多種氨基酸“串珠”而成，不同蛋白質(zhì)卻能完成天差地別的工作，關(guān)鍵就在于它們的三維結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)就像一根長長的珠鏈，會在水中自動盤繞、折疊，形成螺旋、折疊片，再繼續(xù)折成精巧的“立體積木”。這套折疊出的三維形狀，決定了它能和誰結(jié)合、做什么工作。

一個(gè)經(jīng)典例子是血紅蛋白：四個(gè)亞基像四瓣花，每瓣里都有一個(gè)“血紅素”夾住鐵離子。正是這個(gè)立體結(jié)構(gòu)，讓氧氣可以像“來去自如的客人”一樣，在肺和各個(gè)組織之間自由上下車。如果結(jié)構(gòu)出了問題，比如單個(gè)氨基酸突變導(dǎo)致折疊改變，就可能引發(fā)嚴(yán)重疾病（如鐮狀細(xì)胞貧血癥）。

所以，想真正理解生命如何運(yùn)轉(zhuǎn)、疾病為何發(fā)生，就必須以原子級分辨率看清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這正是“結(jié)構(gòu)生物學(xué)”的任務(wù)。

看清蛋白質(zhì)原子級的世界，需要怎樣的一束光？

你可能會問：顯微鏡已經(jīng)很厲害了，為什么還要同步輻射光源？

可見光波長的大致范圍是400~700納米，而蛋白質(zhì)里原子之間的距離只有0.1納米左右，相差幾千倍。波長太長，就像拿一根粗繩子去探索一條發(fā)絲，完全“模糊一片”。要看清原子級的細(xì)節(jié)，需要波長非常短的X射線，而且還得極亮、極穩(wěn)定、方向整齊——這對光提出了極高要求，普通X射線很難做到。

這時(shí)就輪到我們的同步輻射光閃亮登場。同步輻射光是這樣產(chǎn)生的：把電子加速到接近光速，讓它們在巨大的圓形儲存環(huán)里繞圈飛奔，每當(dāng)電子因磁鐵而“拐彎”，就會像汽車急轉(zhuǎn)彎一樣，甩出一道極亮的X射線。這些光束具備三個(gè)關(guān)鍵特點(diǎn)：亮度極高——比傳統(tǒng)X射線源亮上萬億倍；方向性好——像激光一樣筆直，利于精確照射小晶體；波長可調(diào)——可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求精確選擇能量。

上海光源就是這樣一臺“超級燈塔”：儲存環(huán)周長約432米，電子能量約3.5 GeV，是中國大陸第一臺第三代同步輻射光源。從儲存環(huán)射出的強(qiáng)X射線，還要經(jīng)過一系列光學(xué)元件“整形”“聚焦”，再送到不同學(xué)科的實(shí)驗(yàn)站以供使用，這一整套系統(tǒng)就叫光束線。

在結(jié)構(gòu)生物學(xué)方向，上海光源已經(jīng)建成多條生物大分子晶體學(xué)線站，如：BL02U1、BL18U1、BL19U1是高通量蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)線站，適合常規(guī)晶體和藥物篩選；BL17UM是微晶體/膜蛋白線站，可用微米甚至亞微米光斑解析難結(jié)晶的膜蛋白和小晶體；BL10U2是P2生物防護(hù)蛋白質(zhì)晶體學(xué)線站，適合病原微生物的晶體解析。這些線站是研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的“利器”：很多體積只有幾微米、在普通實(shí)驗(yàn)室根本測不出的小晶體，在這里都能“拍”出清晰的結(jié)構(gòu)。

P2生物防護(hù)蛋白質(zhì)晶體學(xué)線站（BL10U2）的外觀和內(nèi)部設(shè)備

從一顆蛋“走進(jìn)”上海光源

在上海光源，一顆普通雞蛋清里的蛋白質(zhì)，也能被“看個(gè)底朝天”。以溶菌酶為例，我們來走一遍流程。

提取高純度蛋白質(zhì) 溶菌酶廣泛存在于雞蛋清中，具有溶解細(xì)菌細(xì)胞壁的能力，是一種安全的天然“防腐劑”。在實(shí)驗(yàn)室里先對蛋清做過濾、離心去雜質(zhì)；再通過鹽析、層析等方法，將雜蛋白分離出去；最終得到濃度大于10 mg/mL、純度超過95%的目標(biāo)蛋白。這一步就像在嘈雜的人群中，把“溶菌酶”這位主角請出來。

讓蛋白長成“小晶體”

游離在溶液中的蛋白質(zhì)相當(dāng)于“水里的分子湯”，排布完全沒有規(guī)則。要用 X 射線看清它們的結(jié)構(gòu)，需要讓它們“排隊(duì)站好”——這就是蛋白質(zhì)結(jié)晶的目的。科研人員會將蛋白溶液與結(jié)晶試劑混合，讓環(huán)境中的鹽度、pH值、沉淀劑濃度緩慢變化，使得蛋白質(zhì)分子像雪花凝結(jié)一樣，在顯微鏡下慢慢長成規(guī)則晶體。一塊好的蛋白晶體，需要具備：晶體足夠完整、無裂紋；晶格有序，分子排列整齊；體積適中或可被微米光束“精準(zhǔn)照射”。有時(shí)科學(xué)家會嘗試幾百甚至上千種條件，才能長出一塊像樣的晶體。

把晶體送上上海光源的“舞臺”

得到晶體之后，樣品會被裝在細(xì)小的支架上，迅速凍到接近絕對零度，以降低X射線照射造成的輻射損傷。然后，科研人員把晶體送上上海光源的蛋白質(zhì)晶體學(xué)線站，比如BL02U1或BL10U2，調(diào)整X射線能量和光斑大小，讓光剛好覆蓋晶體；控制精密的“轉(zhuǎn)臺”緩慢轉(zhuǎn)動晶體；探測器在每一個(gè)角度上記錄下一幀衍射圖。現(xiàn)代線站通常可以實(shí)現(xiàn)自動上樣、自動對位和自動數(shù)據(jù)采集，大幅提升測量效率，有的線站甚至能在一小時(shí)內(nèi)處理上百組樣品數(shù)據(jù)。

從“星空圖”到結(jié)構(gòu)模型

衍射圖像看起來有點(diǎn)像宇宙星空：一片黑背景上點(diǎn)綴著密密麻麻的白點(diǎn)。科學(xué)家會把這些數(shù)據(jù)輸入專業(yè)軟件，利用傅里葉變換等數(shù)學(xué)工具，將其轉(zhuǎn)化成蛋白周圍的電子密度云圖，然后在云圖中“拼模型”——把氨基酸一節(jié)節(jié)放進(jìn)去，反復(fù)調(diào)整匹配，最終得到原子級分辨率的三維結(jié)構(gòu)。至此，肉眼看不見的蛋白質(zhì)，從雞蛋清“走”到了上海光源的光束線下，又從一堆衍射斑點(diǎn)中，變成了屏幕上可旋轉(zhuǎn)、可放大的立體結(jié)構(gòu)。

上海光源撐起的結(jié)構(gòu)生物學(xué)“森林”

2019年底，新冠疫情暴發(fā)。科研人員需要在最短時(shí)間內(nèi)搞清楚：新冠病毒的關(guān)鍵蛋白長什么樣，哪些位置可以成為藥物和抗體的“抓手”。

面對突如其來的公共衛(wèi)生事件，上海光源在原本停機(jī)維護(hù)的狀態(tài)下緊急重啟，開通新冠研究綠色通道，快速恢復(fù)加速器和晶體學(xué)線站運(yùn)行，優(yōu)先保障大分子晶體學(xué)線站供相關(guān)課題組使用，并全程協(xié)助數(shù)據(jù)采集與處理。這意味著，科研團(tuán)隊(duì)可以第一時(shí)間拿到高質(zhì)量結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，為全球抗疫爭取寶貴時(shí)間。

在這場“分子級戰(zhàn)爭”中，上海光源的幾條蛋白質(zhì)晶體學(xué)線站幾乎是24小時(shí)連軸轉(zhuǎn)，幫助科學(xué)家迅速獲得了一批關(guān)鍵結(jié)構(gòu)：新冠病毒主蛋白酶與抑制劑復(fù)合物結(jié)構(gòu)——為開發(fā)針對病毒復(fù)制必需酶的藥物提供了三維藍(lán)圖；刺突蛋白（S蛋白）、核衣殼蛋白（N蛋白）以及多種非結(jié)構(gòu)蛋白的高分辨率結(jié)構(gòu)——幫助弄清楚病毒如何入侵細(xì)胞、如何組裝與復(fù)制；還解析了多種候選小分子藥物、單克隆抗體與靶點(diǎn)蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為后續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物設(shè)計(jì)提供結(jié)構(gòu)依據(jù)。

可以說，“看見”病毒蛋白的三維形態(tài)，是我們從“被動挨打”轉(zhuǎn)向主動設(shè)計(jì)藥物的關(guān)鍵一步，而上海光源正是那臺讓病毒現(xiàn)原形的“顯微鏡”。

新冠的研究只是一個(gè)縮影。自2009年開放運(yùn)行以來，上海光源在結(jié)構(gòu)生物學(xué)方面的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)不止如此。目前，上海光源已經(jīng)解析了上萬蛋白結(jié)構(gòu)，相關(guān)研究成果在《自然》（

Nature

Science

Cell

利用晶體學(xué)線站和高性能膜蛋白線站，科學(xué)家解析了多種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）、離子通道及復(fù)雜膜蛋白結(jié)構(gòu)，為心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)奠定基礎(chǔ)。在病毒研究方面，從禽流感、埃博拉、寨卡到基孔肯雅和新冠，一系列病毒蛋白結(jié)構(gòu)在此“亮相”，支撐著我國重大傳染病防控研究的長期布局。

這讓上海光源逐步成長為國內(nèi)外結(jié)構(gòu)生物學(xué)家“排隊(duì)打卡”的重要平臺。很多你在新聞里看到的“重大原創(chuàng)新藥”“揭示某疾病關(guān)鍵機(jī)理”的報(bào)道背后，其實(shí)都有同步輻射蛋白晶體學(xué)的一份功勞。

由左至右: 1）高純度溶菌酶的提取純化; 2）溶菌酶晶體; 3）溶菌酶晶體的“星空”衍射圖像; 4）像意大利面的溶菌酶蛋白結(jié)構(gòu)模型

上海光源: 中國創(chuàng)新藥的“隱形發(fā)動機(jī)”

傳統(tǒng)藥物開發(fā)有點(diǎn)像“到處試鑰匙”：在體外或動物實(shí)驗(yàn)里，試各種化合物，看哪一個(gè)湊巧有效。而有了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，我們就可以在計(jì)算機(jī)中先“看到鎖長什么樣”；然后設(shè)計(jì)能夠緊密扣合活性位點(diǎn)的“小分子鑰匙”；再進(jìn)行虛擬篩選和優(yōu)化，大幅提高命中率和效率。上海光源既不生產(chǎn)藥物，也不直接治療疾病，卻是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈的最核心基礎(chǔ)設(shè)施之一。

它像創(chuàng)新藥高速公路上的“渦輪引擎”一樣加速靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)解析、藥物設(shè)計(jì)與優(yōu)化。在全球創(chuàng)新藥競爭不斷加速的背景下，中國涌現(xiàn)出一批具有國際影響力的重大原創(chuàng)藥物，例如百濟(jì)神州的抗癌新藥百悅澤、一線治療PD-1抗體百澤安，華領(lǐng)醫(yī)藥的全球首創(chuàng)糖尿病新藥華堂寧，清華大學(xué)研發(fā)的新冠中和抗體羅米司韋，中國科學(xué)院上海藥物研究所研發(fā)的新冠藥物先諾欣和廣州醫(yī)科大學(xué)研發(fā)的新冠藥物樂睿靈等。它們中的許多藥物研發(fā)過程都離不開結(jié)構(gòu)生物學(xué)的支撐，而上海光源正是這些藥物設(shè)計(jì)背后重要的基礎(chǔ)設(shè)施。

百悅澤是中國首個(gè)獲得美國食品藥品管理局（FDA）完整批準(zhǔn)的原創(chuàng)抗癌藥物，是一種高度選擇性的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。BTK抑制劑設(shè)計(jì)中最難的一點(diǎn)是：避開表皮生長因子受體（EGFR）、白細(xì)胞介素-2誘導(dǎo)型酪氨酸等激酶的“旁路結(jié)合”，以減少副作用。

為了實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的靶向，研究人員需要解析BTK激酶結(jié)構(gòu)，觀察抑制劑與BTK活性位點(diǎn)三維口袋中的關(guān)鍵相互作用，并通過上海光源晶體學(xué)反復(fù)驗(yàn)證分子改造效果。這類基于結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，直接促成了百悅澤優(yōu)于第一代BTK抑制劑（如伊布替尼）的選擇性和安全性。

2024年百悅澤全球銷售額達(dá)26.44億美元，同比增長105%，2031年將增長至112億美元左右，年復(fù)合增長率達(dá)21%。百澤安信迪利單抗適用于多癌種免疫治療，2025年預(yù)測全球市場規(guī)模達(dá)40億美元，是中國使用最廣泛的PD-1抗體之一，被納入醫(yī)保，參與多項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)。

從百悅澤到百澤安，再到先諾欣和樂睿靈，中國創(chuàng)新藥之所以能夠“加速跑”，很大程度上得益于包括上海光源在內(nèi)的國家大科學(xué)裝置所構(gòu)建的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施體系。

上海光源支撐中國創(chuàng)新藥取得輝煌成就

從“利器”到“新光源時(shí)代”

今天的上海光源，已經(jīng)運(yùn)行十五年有余，為兩萬多個(gè)用戶課題提供過實(shí)驗(yàn)支撐，成為長三角乃至全國科技創(chuàng)新的重要“光源引擎”。更令人期待的是上海光源二期工程的新線站陸續(xù)建成投用。

BL17U1升級為BL02U1，光子通量和聚焦性能顯著提升；BL17UM高性能膜蛋白線站讓我們有能力“看清”更難對付的目標(biāo)蛋白；BL10U2 P2生物防護(hù)蛋白質(zhì)晶體學(xué)線站可以讓我們直接研究傳染性病原體的結(jié)構(gòu)；新增多條兼具蛋白晶體學(xué)與材料微結(jié)構(gòu)分析能力的光束線，如BL03HB Laue微衍射線站，使生命科學(xué)與材料科學(xué)更緊密交織。

“上海光源”與“合肥光源”等裝置的聯(lián)動，推動我國邁向第四代光源時(shí)代，為下一代結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生命科學(xué)研究夯實(shí)基礎(chǔ)。未來更高亮度、更短脈沖的光源（第四代光源）將讓我們有能力解析更復(fù)雜、更難結(jié)晶的大型蛋白機(jī)器，更清晰地觀看蛋白質(zhì)在真實(shí)“工作場景”中的形變與互動。

在可以預(yù)見的未來，我們?nèi)詫⒚媾R新的疾病挑戰(zhàn)，也將持續(xù)尋找更安全有效的藥物、更高效的能源材料、更智能的功能分子。每當(dāng)科學(xué)家把一支支微小的蛋白晶體送入上海光源的光束之中，都是在為人類的健康與福祉點(diǎn)亮一盞新的“分子之燈”。

上海光源，正在用一道看不見的光，幫助我們看見生命最隱秘的結(jié)構(gòu)秘密，也讓更多“從結(jié)構(gòu)出發(fā)”的創(chuàng)新走進(jìn)現(xiàn)實(shí)。

-本文刊載于《世界科學(xué)》雜志2025年第12期“大家·科技前沿”欄目；文章根據(jù)筆者在上海市科學(xué)技術(shù)普及志愿者協(xié)會主辦的“海上科普講壇”上的報(bào)告撰寫而成-

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