自體、異體、體內 CAR-T 三大技術，改寫自身免疫病治療格局

摘要：當免疫系統 "叛變" 攻擊自身，系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥等自身免疫病便會給患者帶來長期痛苦。源于癌癥治療的 CAR-T 療法，如今已跨界進軍自身免疫病領域，帶來了自體、異體、體內工程化三大治療策略。本文結合 197 項全球臨床試驗數據，用通俗語言解析三種 CAR-T 技術的制造原理、臨床設計、安全療效差異，帶大家看清這項前沿技術如何為自身免疫病患者點亮希望，同時揭秘其尚未解決的挑戰與未來方向。

一、CAR-T 跨界：從抗癌明星到自身免疫病的 "精準武器"

提到 CAR-T 療法，很多人會想到它在白血病、淋巴瘤治療中的神奇療效 —— 那些被宣判 "無藥可治" 的血液腫瘤患者，在接受 CAR-T 治療后可能實現完全緩解。但你可能不知道，這個抗癌明星已經悄悄跨界，成為治療自身免疫病的 "潛力股"。

自身免疫病的核心問題的是免疫系統 "敵我不分"，原本保護身體的免疫細胞（比如 B 細胞、T 細胞）突然叛變，攻擊自身組織器官，引發系統性紅斑狼瘡（SLE）、多發性硬化癥（MS）、系統性硬化癥（SSc）等一系列疾病。傳統治療多依賴激素、免疫抑制劑，只能暫時壓制免疫反應，無法精準清除 "叛變細胞"，患者往往需要終身服藥，還面臨藥物副作用和病情反復的困擾。

而 CAR-T 療法的核心邏輯是 "精準打擊"—— 通過基因工程技術給免疫細胞裝上 "導航系統"（CAR，嵌合抗原受體），讓它們能精準識別并消滅特定的異常細胞。在癌癥治療中，CAR-T 的目標是癌細胞；而在自身免疫病中，它們的目標變成了那些引發疾病的 "叛變免疫細胞"（比如表達 CD19 的 autoreactive B 細胞）。

截至目前，全球已有 197 項 CAR-T 治療自身免疫病的臨床試驗注冊在案（數據來源：ClinicalTrials.gov），其中 127 項在亞洲（含 117 項在中國），45 項在北美，24 項在歐洲。這些試驗中，絕大多數都瞄準了 autoreactive B 細胞，少數針對 autoreactive T 細胞，還有部分嘗試同時靶向兩種細胞。這意味著，CAR-T 療法正在從多個維度進攻自身免疫病，一場治療革命已經拉開序幕。

該圖展示了 CAR-T 治療自身免疫病臨床試驗的啟動年份、地理分布、目標細胞類型（B 細胞、T 細胞或兩者兼具）以及 CAR-T 類型（自體或異體）。從圖中可以看出，自體 CAR-T 目前仍是主流，但異體 CAR-T 已開始嶄露頭角，且針對 B 細胞的治療策略占據絕對主導地位。

二、三大策略正面剛：自體、異體、體內 CAR-T 各有神通

目前，進入臨床探索的 CAR-T 治療自身免疫病策略主要有三種：自體 CAR-T、異體 CAR-T 和體內 CAR 工程化技術。這三種技術就像三款不同設計理念的 "精準武器"，在制造工藝、使用方式和治療效果上各有側重，我們逐一拆解它們的核心邏輯。

（一）自體 CAR-T：為你量身定制的 "專屬武器"

自體 CAR-T 是目前技術最成熟的策略，簡單說就是 "取你自己的細胞，改造成武器再還給你"。它的制造流程很清晰：先通過白細胞分離術從患者體內收集約 1×10?個 T 細胞，在體外激活后，用慢病毒載體將能識別異常細胞的 CAR 基因（比如識別 CD19 的基因）導入 T 細胞，再在實驗室培養 12 天讓細胞擴增，最終形成具有精準殺傷能力的 CAR-T 細胞，最后回輸到患者體內。

這種 "量身定制" 的模式有個很大的優勢 —— 細胞來自患者自身，不會被免疫系統排斥，安全性相對可控。在針對難治性系統性紅斑狼瘡的臨床試驗中，5 名患者接受了自體 CAR-T 治療，都實現了深度、持久的 B 細胞清除，3 個月內達到狼瘡緩解標準，相關實驗室指標（如蛋白尿、抗雙鏈 DNA 抗體）恢復正常，而且能長期維持無藥緩解狀態。

但自體 CAR-T 的短板也很明顯：制造過程復雜且耗時，需要個性化生產，不僅成本高，還受患者自身 T 細胞質量影響 —— 如果患者身體虛弱、T 細胞功能不佳，可能無法制造出足夠有效的 CAR-T 細胞，這大大限制了它的普及性。

（二）異體 CAR-T：現成可用的 "通用武器"

異體 CAR-T 堪稱 CAR-T 療法的 "工業化版本"，它的核心創新是 "用健康人的細胞，制造能給所有人用的武器"。這種技術從健康捐贈者的外周血單核細胞（PBMCs）中提取 T 細胞，同樣導入 CAR 基因后，還要通過 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，敲除幾個關鍵基因（比如 TRAC、HLA-A、HLA-B 等），這樣改造后的 CAR-T 細胞就不會引發移植物抗宿主病（GvHD），也不容易被患者免疫系統排斥。

異體 CAR-T 的最大亮點是 "現成可用"—— 一次制造能產出治療 100 多名患者的劑量，而且質量穩定、可規模化生產，堪稱 "貨架上的療法"。在臨床試驗中，4 名難治性狼瘡患者接受治療后，都實現了持續的臨床改善，3-6 個月內疾病活動指數降至零，且沒有出現嚴重的副作用，證明了其安全性和有效性。

更值得一提的是，這款異體 CAR-T 還被用于治療嚴重肌炎和系統性硬化癥，展現了強大的通用性。不過，它也面臨挑戰：雖然基因編輯降低了排斥風險，但反復使用仍可能引發免疫反應，如何進一步提升細胞的免疫逃逸能力，是其未來需要解決的問題。

（三）體內 CAR 工程化：不用抽血的 "無創武器"

如果說自體和異體 CAR-T 都是 "體外改造再回輸"，那體內 CAR 工程化就是 "直接在體內改造細胞"，堪稱最具顛覆性的策略。它的核心是用脂質納米顆粒（LNP）作為 "運輸車"，將 CAR 基因的 mRNA 包裹起來，再在 LNP 表面裝上 "導航"—— 抗 CD8 單域抗體，讓它能精準找到并進入患者體內的 CD8+ T 細胞。

這種方式完全不需要體外操作，患者只需接受注射，LNP 就會在體內將 CAR 基因遞送到 T 細胞中，讓 T 細胞就地變成 CAR-T 細胞。而且它能選擇性靶向 CD8+ T 細胞，避免 CD4+ T 細胞激活可能引發的細胞因子釋放綜合征（CRS），安全性更有保障。在非人靈長類動物試驗中，這種技術已經實現了高效的 CAR 基因轉染，且沒有明顯毒性。

對患者來說，體內 CAR 療法的優勢太直觀了：微創、可重復給藥、無需等待制造時間。但目前它的短板是療效持續時間短 ——mRNA 在體內會快速降解，CAR-T 細胞無法長期存活，患者體內的 B 細胞和異常抗體可能在 2 個月內反彈，如何延長療效是其核心攻關方向。

三、臨床數據大揭秘：安全與療效的真實較量

衡量任何療法的核心標準都是 "安全" 和 "有效"，我們結合三項針對難治性系統性紅斑狼瘡的臨床試驗數據，看看這三種 CAR-T 策略的表現到底如何。

（一）安全性：整體表現優異，副作用可控

三種策略都展現了良好的安全性，這和自身免疫病患者的 B 細胞負荷遠低于血液腫瘤患者有關 ——CAR-T 細胞激活后釋放的細胞因子相對較少，因此副作用更溫和。

自體 CAR-T：僅出現 1 級細胞因子釋放綜合征（CRS），主要表現為發熱，用常規藥物就能控制，沒有出現神經毒性（ICANS）或血流動力學變化；

異體 CAR-T：同樣只有 1 級 CRS，發熱持續 2-3 天就會緩解，關鍵是沒有出現移植物抗宿主病（GvHD）和嚴重感染，證明基因編輯技術有效降低了免疫風險；

體內 CAR 療法：沒有出現 3-4 級嚴重副作用，僅部分患者出現輕度 CRS，少數需要單次注射托珠單抗控制，且沒有明顯的肝毒性或血細胞減少，只有短暫的淋巴細胞減少，總體耐受性極佳。

（二）療效：持久 vs 靈活，各有側重

療效方面，三種策略呈現出不同的特點，適合不同需求的患者：

自體 CAR-T：療效最持久。CAR-T 細胞回輸后第 10 天左右達到增殖高峰，占循環 T 細胞的 11%-59%，能徹底清除 B 細胞，患者在 3 個月內實現狼瘡緩解，且能維持長期無藥緩解，即使 110 天左右 B 細胞開始重建，重建的也都是正常的 naive B 細胞，說明異常細胞被徹底清除；

異體 CAR-T：療效穩定且持久。CAR-T 細胞在 7-14 天達到增殖高峰，1 周內就能顯著清除 B 細胞，3 個月左右 B 細胞重建，且以 naive B 細胞為主，4 名患者都達到了臨床緩解標準，展現了和自體 CAR-T 相當的療效；

體內 CAR 療法：起效快但短暫。注射后 6 小時就能檢測到 CAR 表達，4mg 劑量能實現近完全的 B 細胞清除，但效果僅持續 7-10 天，2 個月內 B 細胞和異常抗體就會反彈，雖然能部分改善臨床癥狀，但無法實現長期控制，需要通過優化劑量或給藥頻率來提升療效。

四、未來展望：CAR-T 治療自身免疫病的機遇與挑戰

從臨床試驗結果來看，CAR-T 療法無疑為自身免疫病治療帶來了革命性突破，但要真正成為廣泛應用的常規療法，還需要解決一些關鍵問題。

（一）當前面臨的核心挑戰

可及性問題：自體 CAR-T 個性化制造成本高、周期長，難以惠及更多患者；異體 CAR-T 雖然可規模化，但基因編輯技術復雜，且反復使用可能引發免疫排斥；

療效持久性：體內 CAR 療法的短暫療效是目前最大短板，需要優化脂質納米顆粒的配方，延長 mRNA 的表達時間和 CAR-T 細胞的存活期；

免疫排斥風險：異體 CAR-T 和體內 CAR 療法都面臨免疫排斥問題，雖然目前通過基因編輯或細胞靶向技術降低了風險，但長期反復使用仍可能出現免疫反應；

給藥方案優化：體內 CAR 療法的最佳劑量、給藥間隔還未確定，需要更多臨床試驗來探索。

（二）未來的發展方向

為了克服這些挑戰，科研人員已經在積極探索解決方案：比如給異體 CAR-T 細胞裝上 "免疫隱身" 裝置（如過表達 HLA-E、PD-L1 等免疫調節基因），增強其免疫逃逸能力；優化脂質納米顆粒的靶向性和穩定性，讓體內 CAR 療法的療效更持久；甚至探索 CAR-T 與免疫調節劑的聯合使用，進一步提升治療效果。

此外，CAR-T 療法的適用范圍也在不斷擴大 —— 除了系統性紅斑狼瘡，它還在探索治療多發性硬化癥、干燥綜合征、克羅恩病等多種自身免疫病。由于很多自身免疫病都由表達相同抗原（如 CD19）的異常細胞驅動，未來可能開發出一種 CAR-T 產品治療多種疾病，進一步降低成本、提高可及性。

結語

從抗癌到治療自身免疫病，CAR-T 療法的跨界之旅充滿了驚喜。自體 CAR-T 的持久療效、異體 CAR-T 的規模化潛力、體內 CAR 療法的微創靈活，三種策略各有千秋，共同為患者提供了更多選擇。隨著 197 項臨床試驗的推進，技術不斷迭代優化，我們有理由相信，在不久的將來，CAR-T 療法將徹底改變自身免疫病的治療格局，讓更多患者告別長期服藥的痛苦，迎來真正的臨床治愈。

這項前沿技術的發展，不僅展現了細胞免疫療法的強大潛力，更讓我們看到了醫學進步的核心邏輯 —— 從 "壓制" 到 "精準清除"，從 "通用治療" 到 "個性化方案"，醫學正在以更精準、更溫和的方式，幫助人類對抗疾病。讓我們共同期待，CAR-T 療法能早日攻克剩余的技術難關，成為自身免疫病患者的 "終極武器"。

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