重度哮喘疾病軌跡研究解讀：異質性病程與早期干預的臨床啟示

解碼重度哮喘三大疾病軌跡，重塑精準治療邏輯。

在重度哮喘治療邁入生物制劑時代的背景下，疾病的異質性仍是制約治療應答與預后的關鍵挑戰。近期，一項基于丹麥全國真實世界數據的研究，通過長達26年的回顧性隨訪與軌跡聚類分析，首次系統識別出重度哮喘患者在接受生物制劑治療前存在的三種典型疾病演進軌跡[1]。本文特對此研究進行解讀，以期為重度哮喘個體化、精準化的干預策略提供新視角與實踐路徑。

軌跡分野：三類演進路徑定義異質性病程

該研究納入丹麥重度哮喘登記系統中755例接受生物制劑治療的患者，結合1995年至2022年的處方數據庫與臨床隨訪數據，通過吸入性糖皮質激素（ICS）治療強度序列分析與無監督軌跡聚類，識別出三類特征鮮明的疾病演進路徑，深刻詮釋了重度哮喘的異質性本質[1]。

第一類為“慢性重度型”（26%），患者呈現持續高炎癥負荷特征：中位病程長達35年，是三類中病程最長的群體；肺功能損害最為嚴重，第1秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）中位數僅64%；骨質疏松癥、骨折、肥胖癥等與糖皮質激素暴露相關的合并癥發生率顯著高于其他群體，且就業率最低，疾病對生活質量與社會功能的影響最為深遠[1]。

第二類為“漸進起病型”（35%），體現為階梯式加重的病程模式：患者長期使用ICS，且劑量隨時間逐步升級，中位病程26年，約50%患者在啟動生物制劑前2年升級至指南定義的高劑量或更高劑量ICS；臨床特征介于其余兩類之間，FEV1%pred中位數67%，合并癥負擔中等，體現了從輕度向重度哮喘逐步進展的典型過程[1]。

第三類為“近期突發型”（39%），以短期快速進展為核心特征：中位病程僅5年，是三類中病程最短的群體；病情迅速惡化且治療強度快速升級，生物制劑治療前3年仍有不足50%患者接受吸入藥物治療，10年前該比例僅為10%；患者相對年輕，煙草暴露更多，但肺功能損害最輕（FEV1%pred中位數75%），43%患者基線FEV1%pred＞80%，合并癥患病率最低[1]。

三類軌跡在病程長度、肺功能損害程度與合并癥負荷上形成清晰的連續譜系，打破了重度哮喘“單一進展模式”的傳統認知，證實其在演進速度、炎癥累積與臨床表型上的本質差異。既然疾病軌跡存在異質性，一個關鍵問題是：這些不同軌跡是否影響患者對生物制劑治療的反應？

預后關聯：疾病軌跡影響臨床緩解率

研究進一步揭示了疾病軌跡與生物制劑治療結局的明確關聯，為預后評估提供了重要預測指標。從臨床緩解率來看，三類軌跡呈現顯著梯度差異：“近期突發型”患者緩解率最高，達32%；“漸進起病型”為29%；而“慢性重度型”緩解率顯著偏低，僅17%（p=0.019）[1]。

深入分析應答差異的核心機制發現，“慢性重度型”患者緩解率低下的關鍵障礙在于肺功能難以恢復——僅32%的患者能實現肺功能正常化（FEV1%pred＞80%），而“近期突發型”這一比例高達56%（p<0.001）[1]。值得注意的是，三類患者在急性發作減少、口服糖皮質激素減量及癥狀改善等療效維度無顯著差異，提示肺功能不可逆損害是限制“慢性重度型”患者達到完全緩解的核心瓶頸[1]。

基于此，研究提出“too late”哮喘概念，定義為生物制劑治療12個月后FEV1%pred＜80%且合并至少2種糖皮質激素相關合并癥[1]。該類患者在“慢性重度型”中發生率高達56%，在“近期突發型”中為39%，且與非“too late”哮喘患者相比，其中位病程更長[1]。這一結果凸顯，長期炎癥累積與疾病活動度的持續疊加，是推動重度哮喘向不可逆預后進展的關鍵驅動因素。

因此，疾病軌跡不僅反映既往病史，更客觀標識出一個可操作的干預時機——在進展至“慢性重度”階段前，此時炎癥尚未導致不可逆肺功能損害與嚴重合并癥，及時干預可有效抑制病理進程。這為“何時干預”提供了基于長期真實世界數據的時間錨點，構成了重度哮喘精準干預中切實存在的“時間窗口”。

治療再定位：早期干預與靶向治療的策略價值

上述發現提示，一旦疾病進展至晚期階段，即使使用靶向生物制劑也難以逆轉肺功能損害。因此，該研究的核心臨床啟示在于，為重度哮喘的精準干預提供了明確的時間窗口與策略方向，推動重度哮喘治療理念的重要轉變：生物制劑不應僅作為常規治療無效后的“末線選擇”，而應向“早期策略”前移。

對于處于“近期突發型”或“漸進起病型”早期階段的患者，及時啟用靶向藥物，其意義遠超單純癥狀控制——從炎癥上游抑制氣道重塑與合并癥發生，延緩肺功能加速下降，最終改變疾病演進方向。此外，結合臨床特征識別高風險人群，并關注下呼吸道感染等潛在觸發因素，可為更早干預提供支撐。

• 循證依據視角下：早期啟用生物制劑的應用價值

一項研究模擬了早期啟動生物制劑治療相對于重度哮喘患者常規護理的影響。結果顯示，若將生物制劑治療提前5年啟動，每位患者平均可減少1.91g口服糖皮質激素使用；在54,121人的模擬隊列中，可避免1,975例死亡、減少157,700次醫療就診，獲得18,000個質量調整生命年，并節省3.36億英鎊的直接醫療成本。此外，早期治療還可改善患者預后并有助于控制整體醫療支出[2]。

一項針對亞洲重度哮喘患者的Ⅲ期臨床試驗納入了1300例重度哮喘患者，其中695例患者按基線血嗜酸粒細胞計數（bEOS）分層后（≥300/μL或<300/μL的比例2:1），隨機分配至本瑞利珠單抗組或安慰劑組治療48周，研究主要終點為年化哮喘急性發作率。結果顯示，本瑞利珠單抗顯著降低基線bEOS≥300/μL患者年化哮喘急性發作率74%（p<0.0001），在治療早期即可改善哮喘癥狀和生活質量量表評分，且療效持續至48周（均名義p＜0.0001，圖1），同時顯著提升吸入支氣管擴張劑前1秒用力呼氣容積（pre-BD FEV1，p<0.0001）。安全性方面，兩組不良事件發生率相當，未觀察到新的安全信號，為真實世界中重度哮喘的個體化治療提供了循證支持，凸顯其在臨床實踐中的應用價值[3]。

圖1 治療期間ACQ-6和SGRQ較基線變化[3]

一項Ⅲ期臨床試驗納入了385例重度哮喘患者，其中300例患者（bEOS?300 cell/μL的患者至少為150名）隨機分為美泊利珠單抗組或安慰劑組，持續治療52周，研究主要終點為年化哮喘急性發作率。結果顯示，美泊利珠單抗可降低臨床顯著哮喘急性發作率65%（定義為需要系統性糖皮質激素治療>3天的急性發作，或需要急診/住院的急性發作；p<0.001），同時有效改善患者肺功能（p=0.006）及生活質量評分（p=0.001），并延長了首次臨床顯著急性發作（p＜0.001，圖2）、需住院和/或急診就診的臨床顯著急性發作的發生時間（p=0.007，圖2）。安全性方面，兩組不良事件發生率相近，未發現新的安全信號，為其臨床應用提供了一定的參考依據[4]。

注：# 采用Cox比例風險模型進行分析，并根據《美泊利珠單抗用于重度哮喘患者的輔助治療》研究中描述的方法對協變量進行校正。

圖2 首次急性發作發生時間的Kaplan-Meier生存曲線：（A）臨床顯著急性發作；（B）需要住院和/或急診就診的臨床顯著急性發作[4]

注：以上研究結果來自不同研究，不能進行直接對比。

結語

該研究基于長期真實世界數據，首次明確重度哮喘在生物制劑治療前的三類疾病軌跡，揭示病程長度與疾病活動度對合并癥負擔和治療應答的關鍵影響[1]。其核心價值在于證實：在疾病早期識別軌跡并適時啟動靶向干預，或有助于減緩不可逆損傷、改善長期預后，為重度哮喘的精準化和個體化治療提供了新的循證參考，并推動臨床實踐從“被動控制”向“主動干預”逐步轉變，有望為患者帶來更好的疾病結局。

參考文獻：

[1]Soendergaard MB, Hjortdahl F, Hansen S, et al. Pre-biologic disease trajectories are associated with morbidity burden and biologic treatment response in severe asthma. Eur Respir J. 2025;65(4):2401497.

[2]Couillard S, Lugogo N, Winders T, et al. Modeling the impact of earlier biologic initiation in severe asthma patients.ERS 2025.POSTER ID 1387.

[3]Lai K, Sun D, Dai R, et al. Benralizumab efficacy and safety in severe asthma: A randomized trial in Asia. Respir Med. 2024 Apr 1:107611.

[4]Chen R, Wei L, Dai Y, et al. Efficacy and safety of mepolizumab in a Chinese population with severe asthma: a phase Ⅲ, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. ERJ Open Res. 2024;10(3):00750-2023.

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