百年進化史：從 BCG 到基因工程疫苗，我們離終結 TB 還有多遠？

摘要：結核病作為全球致死率最高的傳染病之一，困擾著近 1/3 的世界人口。目前唯一獲批使用的 BCG 疫苗雖能保護兒童免受重癥結核侵害，卻對成人肺結核收效甚微，且存在諸多局限性。本文將從結核病的流行現狀、免疫機制入手，詳解 BCG 疫苗的利弊，帶大家認識正在研發的新一代疫苗，看看科學家們如何通過亞單位疫苗、全細胞疫苗等創新技術，攻克這一“世紀頑疾”。

一、結核病：潛伏在 15 億人身邊的 “隱形殺手”

你可能不知道，全球約有10億人感染了結核分枝桿菌（Mtb），它也是全球十大死因之一。這種細菌堪稱 “生存大師”，可潛伏在人體中多年不發病，一旦免疫系統減弱，就可能引發活動性結核病。

結核病的傳播途徑主要是呼吸道飛沫，進入人體后，會被肺部的肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞吞噬。但與普通細菌不同，結核分枝桿菌能在吞噬細胞內存活，還會抑制吞噬體 - 溶酶體成熟，躲避免疫系統的攻擊（圖 1）。隨后，樹突狀細胞會將細菌帶到淋巴結，激活 T 淋巴細胞，形成肉芽腫 —— 這種免疫反應能限制細菌擴散，卻無法徹底清除它，導致 90% 的感染者處于潛伏感染狀態。

當人體免疫力下降時，潛伏的結核分枝桿菌會被激活，破壞肺部組織，引發咳嗽、盜汗、發熱等癥狀，嚴重時還會形成肺部空洞，加速細菌傳播。更棘手的是，結核分枝桿菌極易產生耐藥性，全球約有 5000 萬耐多藥結核病例，給治療帶來巨大挑戰。

值得注意的是，結核病在發展中國家更為高發，亞洲（尤其是俄羅斯、中國、印度）和非洲是重災區，這與 HIV 共感染、醫療資源匱乏等因素密切相關。而 HIV 感染者、免疫力低下人群，發展為活動性結核的風險更是高出數倍。

二、BCG 疫苗：百年功臣的 “短板” 與局限

提到結核病防控，就不得不說 BCG 疫苗（卡介苗）。作為目前唯一獲批的結核疫苗，它是由減毒的牛分枝桿菌培育而來，自 1921 年首次用于人類接種以來，已累計接種超過 30 億次，每年約有 1 億新生兒接種。

BCG 疫苗的最大貢獻，是能有效預防兒童重癥結核病，比如結核性腦膜炎。但隨著時間推移，它的局限性也日益凸顯：首先，對成人肺結核保護效果有限，而肺結核是結核病的主要傳播形式；其次，對 35 歲以上人群效果不佳，在結核高發地區的保護力也大打折扣；再者，免疫功能低下者（如 HIV 感染者）接種后可能引發并發癥，因此 WHO 已修訂指南，不建議 HIV 高風險嬰兒接種 BCG。

為何 BCG 在發展中國家效果更差？研究發現，發展中國家人群常接觸環境中的分枝桿菌，這些細菌會與結核分枝桿菌發生交叉反應，干擾免疫應答；同時，蠕蟲感染等因素會誘導機體產生 Th2 型免疫反應，削弱 BCG 所需的 Th1 型保護反應。而發達國家由于生活方式和水質消毒等原因，這種干擾相對較少。

此外，BCG 疫苗的生產和供應也面臨挑戰，曾出現過全球短缺 1700 多萬劑的情況。這些問題都推動著科學家們尋找更有效的新一代疫苗。

三、免疫系統與結核桿菌的 “攻防戰”

要開發出更有效的疫苗，首先得搞懂免疫系統如何對抗結核分枝桿菌。當結核分枝桿菌入侵時，機體主要依靠 Th1 型免疫反應發揮保護作用，核心是產生干擾素 -γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）等細胞因子，激活巨噬細胞清除細菌。

但結核分枝桿菌很狡猾，它能通過多種方式逃避免疫攻擊：比如進入潛伏狀態，降低代謝活性，躲避免疫細胞識別；還能誘導調節性 T 細胞（Treg）產生，抑制過度的免疫反應，卻也為自身存活創造了條件。

有趣的是，體液免疫和細胞免疫的協同作用對防控結核也很重要。抗體可以通過破壞細菌代謝、促進吞噬細胞清除等方式發揮作用，而 T 淋巴細胞則能精準識別并清除被感染的細胞。但當細菌突破這兩道防線，就會形成潛伏感染，等待激活時機。

還有一個關鍵因子 —— 白細胞介素 - 4（IL-4），它在結核發病中扮演著 “雙面角色”。IL-4 基因缺失的小鼠，肺結核病變和 TNF-α 毒性會顯著降低；但在發展中國家，IL-4 主導的免疫反應可能導致結核治療死亡率升高。這也為疫苗研發提供了新思路：或許可以通過調控 IL-4 反應來提升保護效果。

四、新一代疫苗：突破 BCG 局限的希望

為了彌補 BCG 疫苗的不足，科學家們研發了多種新一代疫苗，主要分為亞單位疫苗、全細胞疫苗等類型，部分已進入臨床試驗階段（圖 4）。

（一）亞單位疫苗：精準靶向的 “免疫加速器”

亞單位疫苗選取結核分枝桿菌的關鍵抗原，搭配佐劑制成，安全性高、副作用小。比如 M72/AS01E 疫苗，由兩種結核抗原和脂質體佐劑組成，能同時激發體液免疫和細胞免疫，成人接種兩劑即可獲得保護，且副作用輕微；H56:IC31 疫苗則包含三種抗原，可作為 BCG 的加強疫苗，能有效預防結核潛伏感染激活，在Ⅰ期臨床試驗中表現出良好的安全性和持久性。

還有 ID93/GLA-SE 疫苗，通過佐劑激活 Th1 型免疫反應，產生多種保護性細胞因子，誘導長期免疫記憶。這類疫苗的核心優勢是能精準激發針對性免疫反應，避免了全菌疫苗可能帶來的副作用，適合作為 BCG 接種后的加強針。

（二）全細胞疫苗：全面覆蓋的 “免疫戰士”

全細胞疫苗包含結核分枝桿菌或其減毒菌株的全部抗原，能激發更廣泛的免疫反應。比如 VPM1002，是經過基因改造的重組 BCG 疫苗，通過插入溶血素基因，增強巨噬細胞對細菌的清除能力，在免疫功能低下人群中也表現出良好的安全性，目前已進入 Ⅲ 期臨床試驗。

MtbVAC 則是減毒的結核分枝桿菌疫苗，刪除了兩個毒力相關基因，既保留了免疫原性，又不會引發疾病，對耐藥結核也有保護效果。還有熱滅活的 M. vaccae 疫苗，不僅能對抗結核，還能用于癌癥治療，已被 WHO 批準用于結核防控。

（三）疫苗佐劑：提升免疫效果的 “神助攻”

佐劑是疫苗的 “好搭檔”，能增強抗原的免疫原性，引導機體產生更有效的免疫反應。結核疫苗常用的佐劑如 AS01、IC31 等，能激活 TLR 受體通路，促進 Th1 型免疫反應；CAF01 佐劑則能同時激發 Th1 和 Th17 型免疫反應，比單一免疫反應更能有效防控結核。

值得一提的是，鼻用疫苗佐劑如殼聚糖，能增強黏膜免疫，讓疫苗通過鼻腔接種即可發揮作用，方便且能快速激發局部免疫反應，阻止結核分枝桿菌在肺部定植。

五、未來防控：疫苗與策略的雙重革新

除了研發新型疫苗，科學家們還在探索更有效的免疫策略。“初免 - 加強” 策略就是其中之一：先接種 BCG 或重組 BCG 疫苗打底，再接種亞單位疫苗或病毒載體疫苗加強，能顯著提升免疫保護效果，誘導長期免疫記憶。

同時，研究者們也在尋找能評估疫苗效果的生物標志物，比如干擾素 -γ、多種細胞因子組合等，這些標志物能快速判斷疫苗是否有效，加速疫苗研發進程。

未來的疫苗研發還會聚焦于特殊人群，比如 HIV 感染者、結核潛伏感染者、老年人等，開發針對性疫苗。此外，通過鼻腔接種的黏膜疫苗、能同時防控耐藥結核的廣譜疫苗，也將成為研發熱點。

雖然結核病防控仍面臨諸多挑戰，但隨著新一代疫苗的不斷推進，以及防控策略的優化，我們離 “終結結核病” 的目標越來越近。從 BCG 疫苗的百年堅守，到基因工程疫苗的精準突破，人類與結核分枝桿菌的 “戰爭”，正迎來新的轉折點。

結語

結核病作為困擾人類百年的傳染病，其防控離不開疫苗的革新。BCG 疫苗的功績不可磨滅，但時代的發展要求我們研發出更安全、更有效的新一代疫苗。目前，多款新型疫苗已在臨床試驗中展現出潛力，相信在不久的將來，隨著這些疫苗的落地應用，以及全球防控體系的完善，我們終將戰勝這一 “隱形殺手”，讓更多人免受結核病的困擾。

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