Nature Aging：靶向GDF3可減少衰老相關(guān)炎癥

免疫系統(tǒng)衰老和慢性炎癥是導(dǎo)致老年人患病和死亡的重要原因。內(nèi)臟脂肪組織（VAT）是一種在衰老過程中早期就表現(xiàn)出免疫激活跡象的器官，它作為免疫儲(chǔ)備庫，在代謝或感染疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATMs）是一種常見的免疫細(xì)胞亞群，隨著年齡增長，它們通過激活NLRP3炎癥小體促進(jìn)慢性炎癥和組織功能障礙。然而，衰老的巨噬細(xì)胞在內(nèi)毒素血癥期間維持其炎癥表型的機(jī)制尚不清楚。

2025年12月15日，來自明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Aging雜志發(fā)表題為“GDF3 promotes adipose tissue macrophage-mediated inflammation via altered chromatin accessibility during aging”的文章。

該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織巨噬細(xì)胞中GDF3（一種TGFβ家族細(xì)胞因子）的表達(dá)隨年齡增長而增加，全身性或髓系特異性敲除GDF3基因可降低內(nèi)毒素炎癥。

GDF3是一種TGFβ超家族細(xì)胞因子，與心肌梗死、代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎、肥胖、膿毒癥和阿爾茨海默病等疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與其他TGFβ家族成員類似，GDF3通過I型和II型激活素受體發(fā)出信號(hào)，并通過磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子SMAD2/3。

然而，GDF3–SMAD2/3 軸是否以及如何與衰老過程中炎癥和染色質(zhì)景觀的維持有關(guān)，目前尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)毒素血癥期間，GDF3會(huì)誘導(dǎo)老年小鼠 ATM 細(xì)胞產(chǎn)生炎癥表型。而全身或髓系細(xì)胞特異性敲除GDF3，可減少炎癥巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子。

此外，兩種不同的藥物策略通過靶向GDF3-SMAD2/3軸，也可減輕老年小鼠內(nèi)毒素血癥引起的炎癥。值得一提的是，SMAD3阻斷可保護(hù)老年小鼠免受內(nèi)毒素血癥引起的死亡。

在人類內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中，研究人員發(fā)現(xiàn)年齡與炎癥程度呈正相關(guān)，并且一項(xiàng)大型縱向人類數(shù)據(jù)集也證實(shí)了GDF3與年齡相關(guān)炎癥之間的關(guān)聯(lián)。

從機(jī)制上講，GDF3通過SMAD2/3促進(jìn)炎癥，并通過限制衰老ATM中甲基化依賴的染色質(zhì)閉合來改變?nèi)旧|(zhì)可及性。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明，GDF3-SMAD2/3軸是年齡相關(guān)染色質(zhì)重塑的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，也是緩解衰老過程中巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥的潛在治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01034-6